Ботулотоксин - нове слово в клінічній нейрофармакології

Ін`єкції ботулотоксину стали методом вибору при ряді важких, резистентних до традиційної терапії станів. Дотримання розроблених на основі клінічного досвіду правил застосування ботулотоксину дозволяє зберегти чутливість пацієнтів до її утримує препаратів протягом тривалого часу.

Ботулінічний токсин типу А (БТ-А) - білок, що складається з важкої (100 кD) і легкої (50 кD) ланцюжків, з`єднаних дисульфідні містком, являє собою найбільш сильнодіючий токсин з 7 антигенно-різних нейротоксинів, синтезованих анаеробної бактерією Cl. botulinum. Висока тропность БТ-А до холінергічну нервових закінченнях і його здатність блокувати екзоцитоз ацетилхоліну (АЦХ) в синаптичну щілину нервово-м`язового синапсу за рахунок деструкції білкового комплексу SNAP-25 дозволяють досягти стану довгострокової хімічної денервації при локальному внутрішньом`язовому введенні токсину. Клінічний ефект БТ-А проявляється у вигляді м`язової релаксації і можливості корекції порушень тонусу м`язів і рухів. Однак терапевтична дія БТ-А можна зупинити. Трансмісія АЦХ відновлюється шляхом спроутінга нервових терміналі і формування нових синаптичних контактів, що зазвичай відбувається протягом 3-4 місяців і знову забезпечує іннервацію паралізованою м`язи. Тому ін`єкції БТ-А слід повторювати.
Можливість використання терапевтичного потенціалу ботулінічного токсину вперше була висловлена Kerner J. на початку XIX століття. Пророче пророцтво Кернера збулося в 1981 р, коли офтальмолог Scott А. опублікував перше повідомлення про лікування косоокості за допомогою БТ-А. Scott А. проклав шлях клінічних досліджень БТ-А в багатьох медичних спеціальностях - офтальмології, неврології, отоларингології, педіатрії, гастроентерології, урології, косметології та ін. За минулі чверть століття намітилася стійка тенденція до розширення як офіційних, так і потенційних показань до терапії БТ -А.

Відео: Міжнародна школа хвороби Паркінсона, рухових і поведінкових розладів - День 1

Обгрунтування лікування ботулінічним нейротоксином

БТ-А діє як на екстрафузальних м`язові волокна, так і на інтрафузальних волокна м`язових веретен, знижуючи тим самим активність альфа- і гамма-мотонейронів. Це дозволило використовувати токсин при станах з підвищеною м`язової активністю, таких як дистонія і спастичність. БТ-А також блокує виділення трансмітера в закінченнях пре- і постгангліонарних холінергіческіх нервів вегетативної нервової системи, що пробудило інтерес до його застосування при підвищеній активності гладких м`язів (наприклад, ахалазії) або патологічної активності залоз (наприклад, гіпергідроз). Дослідження останніх років свідчать про здатність БТ-А пригнічувати вивільнення глютамат, пов`язаного з геном кальцитоніну, а також медіатора запалення субстанції Р, що дозволяє більш обгрунтовано застосовувати БТ-А в лікуванні больових синдромів. У ряді досліджень показано наявність УБТ-А центрального механізму дії, хоча він до цих пір не розцінюється як клінічно значущий.

Відео: Лікар-косметолог Лейла Роз про ботокс (Нове Ранок на НТВ)

Безпека лікування БТ-А

У зв`язку з тим що БТ-А все більш широко використовується при великому спектрі дозволених і незатверджених показань, важливо мати у своєму розпорядженні максимальними знаннями про його безпеки і переносимості. Визнано, що лікування БТ-А має дуже хороший профіль безпеки і переносимості. На користь цього твердження свідчить багаторічний клінічний досвід застосування токсину при ряді терапевтичних показань, включаючи дистонію, спастичність, розлади гладкої мускулатури, захворювання залоз і больові синдроми. Безпека БТ-А піддавалася ретельній клінічній оцінці в численних рандомізованих плацебо-контрольованих і відкритих дослідженнях при широкому спектрі терапевтичних показань.
Лікування із застосуванням БТ-А може супроводжуватися виникненням незначного числа побічних ефектів, обумовлених, головним чином, локальної дифузії токсину в сусідні області: наприклад, дисфагія після ін`єкції БТ-А в м`язи шиї при лікуванні кривошиї або птоз верхньої повіки і диплопія у випадках лікування БСП або ГС. Обмеження дифузії нейротоксин з місця ін`єкції пов`язано з дозою препарату, об`ємом ін`еціруемих розчину і технікою виконання ін`єкції. Як продукуються токсином ступінь хемоденерваціі тканин-мішеней є дозозависимой, так і побічні ефекти БТ-А прийнято вважати дозозалежними. Однак існують і протилежні думки. Так, Lees A.J. і співавт. не знайшли кореляції між дозою токсину і частотою дисфагии при лікуванні цервікальної дистонії (ЦД).
Крім локальних побічних ефектів, існує ймовірність системного розподілу токсину, здатного викликати ураження більш дистальних холінергіческіх нервових закінчень, що підтверджується результатами електроміографічного дослідження (ЕМГ). Локальний механізм дії БТ-А мінімізує ризик розвитку системних ефектів, які можуть мати імунну природу - наприклад, рідкісні випадки грипоподібних симптомів, невропатії плечового сплетення. Описано також поодинокі випадки генералізованої слабкості (ботулізм-подібний синдром), патогенез розвитку якої залишається не ясним. Припускають, що ступінь зв`язування токсину з рецепторами знову виросли нервових закінчень є ослабленою, і дія БТ-А після повторних ін`єкцій може маніфестувати на відстані від місця ін`єкції за рахунок певного системного поширення.

У зв`язку з кореляцією клінічного ефекту даного виду терапії зі ступенем локальної блокади нервово-м`язової трансмісії використання БТ-А при захворюваннях з попереднім ушкодженням нервово-м`язової передачі протипоказано. У літературі описаний випадок системного ефекту при локальному введенні токсину у вигляді субклінічного миастенического синдрому. Однак в публікаціях останніх років можна зустріти описи успішного застосування препаратів ботулотоксину при лікуванні спастичного кривошиї у пацієнтів, які страждають міастенію.
Оскільки терапія БТ-А має на увазі проведення регулярних повітряних ін`єкцій, питання безпеки лікування протягом тривалого періоду дуже важливий. Опубліковані дослідження довгострокового застосування БТ-А підтверджують збереження сприятливого профілю безпеки. Спостерігалися при цьому небажані явища зазвичай локалізувалися в місці ін`єкції, були легкого або помірного ступеня вираженості, були оборотними і несистемними. Мета-аналіз безпеки і переносимості БТ-А показав, що єдиними побічними ефектами, які спостерігалися достовірно частіше при лікуванні ЦД і БСП в порівнянні з контролем, були локальна слабкість і птоз. В цілому результати рандомізованих контрольованих випробувань і досвід багаторічного застосування БТ-А в клініці характеризують даний метод лікування як безпечний з потенційно більш низьким ризиком ускладнень в порівнянні з альтернативними видами терапії.
Офіційно затверджені протипоказання до застосування БТ-А нечисленні. До них відноситься вагітність, а при гострих стадіях різних захворювань введення наступної дози рекомендується відкласти до одужання. У літературі, однак, немає жодного повідомлення про негативний вплив БТ-А на вагітність, перебіг пологів або новонародженого. Більш того, ряд публікацій свідчить про безпечний повторному застосуванні БТ-А під час вагітності.
Нарешті, широко поширене використання БТ-А для корекції гіперкінетичних зморшок у здорових осіб є ще одним вагомим доказом безпеки даної терапії.

Практичні аспекти лікування БТ-А

БТ-А ін`еціруется в уражені тканини-мішені (поперечно-смугасті і гладкі м`язи, залози, шкіра). Вибір ефективної дози залежить в основному від м`язової маси - більші м`язи вимагають великих доз. Менші дози можуть знадобитися хворим з попередньої слабкістю, жінкам і пацієнтам з невеликою масою тіла.
Патологічно активні м`язи характеризуються наявністю м`язової гіпертрофії, щільності, хворобливості і видимої патологічної м`язової активності. ЕМГ може бути корисною для контролю введення БТ-А в дрібні або глибокі м`язи.
Блокада холінергічної трансмісії, індукована БТ-А, зазвичай зберігається протягом 3-4 місяців. Хворі потребують повторних ін`єкціях з регулярними інтервалами від 12 тижнів. Початок поліпшення відзначається зазвичай через 1-2 тижні після введення БТ-А. Період стабільного стану закінчується поступовим поверненням симптомів до моменту, коли потрібне виконання повторної ін`єкції.

Ефективність лікування БТ-А

БТ-А зарекомендував себе як високоефективний метод лікування. На ступінь клінічної ефективності БТ-А впливають багато факторів, такі як доза, кількість і місце ін`єкцій, активність м`язів і температурний режим. Підвищена температура пригнічує ефект БТ-А, і, навпаки, гіпотермія збільшує середню тривалість нервово-м`язового блоку на 7 днів.

Безперечними лідерами за кількістю спостережень і накопиченому досвіду застосування БТ-А є захворювання нервової системи, основу клінічної картини яких складають м`язові спазми. Локальні ін`єкції БТ-А в м`язи-мішені, що формують патологічні дистонические руху і пози, - метод вибору в лікуванні важких і резистентних до інших видів терапії фокальних дистоній, таких як ЦД і БСП. При цих захворюваннях БТ-А забезпечує ефект, достатній для усунення патологічних скорочень м`язів при збереженні нормальної функції.
Від 70 до 90% пацієнтів, які страждають ЦД, відзначають значуще поліпшення постуральной деформації і виразне аналгетичну дію БТ-А. Точніше введення токсину під контролем ЕМГ дозволяє використовувати менші дозування. Рецидиви хвороби, як правило, не досягають вихідної ступеня тяжкості, в зв`язку з чим дози БТ-А при повторних ін`єкціях можуть бути зменшені. Основна мета лікування ЦД - досягнення стійкої лікувальної ремісії.

Локальні ін`єкції БТ-А стали сьогодні визнаним методом вибору при лікуванні хворих з досить частою формою фокальних дистоній - БСП. Лікування з використанням токсину забезпечує тривале відсутність симптомів захворювання аж до розвитку ремісії. Дванадцятирічне спостереження Haussermann P. і співавт. за хворими БСП підтвердило, що лікування БТ-А забезпечує тривале відсутність симптомів захворювання.
Впровадження БТ-А в практику лікування УКРІНФОРМ призвело до досягнення значного поліпшення майже в 100% випадків. До цілей терапії УКРІНФОРМ відносять забезпечення функціонального поліпшення, а також попередження можливих естетичних ускладнень. Elston J.S. вважає, що БТ-А є найбільш простим і безпечним засобом лікування УКРІНФОРМ, призводить до ослаблення патологічних м`язових скорочень на протязі в середньому 15 тижнів.

Іншим важливим показанням до застосування БТ-А є спастичность - стан гіпертонусу з підвищеними сухожильних рефлексами, що викликається втратою центральними нейронами ингибиторного контролю. Ін`єкції БТ-А припускають новий цілеспрямований підхід до управління спастичностью. Показання до призначення БТ-А включають спастичность, що утрудняє функцію і повсякденну активність хворого-спастичность, резистентну до традиційних методів лікування-спастичность, вовлекающую м`язи-антагоністи, які взаємодіють з функцією агоністів. Використання БТ-А для лікування спастичності має ряд переваг. Цей метод простий у виконанні і може бути застосований амбулаторно, причому токсин не викликає побічних ефектів, характерних для препаратів системної дії і інших методик лікування спастичності.
До цілей терапії спастичності БТ-А відносять поліпшення функції (рухливості і спритності) і, як наслідок, полегшення реабілітації, зменшення болю, запобігання розвитку контрактур, полегшення виконання гігієнічних процедур і поліпшення якості життя пацієнта. Функціональний ефект, безсумнівно, є головною метою лікування, досягнення якої, однак, не може бути очікуваним у випадках з обмеженими або відсутніми активними рухами в суглобі.

Серед факторів, що впливають на ефективність терапії спастичності за допомогою БТ-А, додатково виділяють поєднання ін`єкцій з фізіотерапією і іншими реабілітаційними методиками. Комбіноване застосування різних видів лікування на ранній стадії відновлення (менше 12 місяців після інсульту) може поліпшити довгострокову мобільність пацієнтів. У ряді робіт продемонстровано можливість підвищення ефективності лікування спастичності за допомогою електростимуляції.
Багато досліджень свідчать про позитивні ефекти ін`єкцій БТ-А в плані підвищення діапазону рухів, зниження м`язового тонусу або поліпшення ходи у пацієнтів, які страждають на ДЦП. До особливостей застосування БТ-А в дитячій практиці відносяться введення токсину в зростаючу м`яз і розрахунок необхідної дози з урахуванням ваги пацієнта. Результати дослідження Eames N.W.A. дозволяють говорити про можливість за допомогою БТ-А збільшити при ДЦП довжину литкового м`яза у дітей, здатних самостійно ходити.
Ретроспективне багатоцентрове дослідження з найбільшим числом спостережень (758 хворих) було проведено Bakheit А.M.O., який повідомив про досягнення при ДЦП хорошого клінічного ефекту з середньою тривалістю 19 тижнів в 82% випадків введення БТ-А. МacLean J.G. і співавт. розцінюють терапію БТ-А як інтегральний компонент в тривалому лікуванні ДЦП і рекомендують використовувати стимуляцію нерва під час ін`єкції.
Шляхи підвищення ефективності БТ-А при ДЦП включають коректний відбір хворих, коректний вибір м`язів-мішеней, обов`язкове поєднання з фізіотерапією і іншими методами реабілітаційної програми.

Резистентність до лікування БТ-А

Більшість хворих з дистоніями і спастичністю потребують ін`єкціях БТ-А протягом багатьох років. У деяких випадках чутливість до лікування може бути відсутнім вже при першому введенні препарату. Подібна ситуація називається первинною резистентністю. У ретроспективному багатоцентровому дослідженні з великим числом спостережень (758 хворих) клінічний ефект був відсутній в 3% випадків ДЦП. Причини первинної резистентності до БТ-А, на думку Poewe W., ймовірно, різнорідні і включають неправильне визначення м`язів для ін`єкцій, невдачі при ідентифікації глибоких м`язів, недостатні дозування, а також можливість наявності низьких титрів нейтралізують антитіл.
У деяких випадках з хорошим початковим ефектом розвивається толерантність до лікування, звана вторинною резистентністю. У більшості випадків БСП і ГФС резистентність не відзначається навіть після 4 або 5 років постійного застосування БТ-А, в той час як до 15% пацієнтів з ЦД втрачають чутливість до лікування після першої і наступних ін`єкцій БТ-А.

Вторинна резистентність може бути викликана утворенням антитіл до токсину. Пацієнти, які отримують більш високі індивідуальні дози або часті бустерні ін`єкції, імовірно, мають більш високий ризик появи антитіл. Тому слід вводити найменші ефективні дози БТ-А і так рідко, наскільки це можливо. Рекомендований інтервал між ін`єкціями становить не менше 12 тижнів. Припускають, що у молодих пацієнтів ризик утворення антитіл є вищим.
Яка тактика ведення пацієнтів з позитивними тестами на нейтралізуючі антитіла? Наявність антитіл не є вироком для пацієнта, що позбавляє його надії на можливість ефективного лікування. У подібних хворих є шанс успішної терапії ін`єкціями токсину серотипу B. Крім того, титр антитіл також піддається еволюції. Після припинення лікування БТ-А у більшості пацієнтів титри антіботулотоксінових антитіл типу А зменшуються, надаючи їм можливість повторного застосування препаратів БТ-А.
У випадках з негативними тестами на наявність антитіл можливі інші причини вторинної резистентності, серед яких, на думку Gelb D.J. і співавт., головною є можлива зміна дистонічного патерну м`язів шиї при ЦД. Дана зміна можна подолати за допомогою ЕМГ-контрольованих ін`єкцій.

Результати численних досліджень свідчать про те, що ін`єкції препаратів БТ-А є методом лікування з високим терапевтичним потенціалом. Локальне застосування БТ-А чітко послаблює дистонические і недістоніческіе гіперкінези, знижує вираженість спастичності, покращуючи тим самим якість життя хворих і їх функціональні можливості. Терапія БТ-А добре переноситься пацієнтами і характеризується сприятливим профілем безпеки.