Ботулотоксин: страшна отрута або безцінне ліки?

Про фармакологічні властивості, можливості і побічні ефекти препаратів ботулотоксину написано сотні статей. Про способи і техніку їх введення ведуть дискусії фахівці. Складно додати до портрета цього лікарського засобу хоч один штрих. Сьогодні на професійному ринку присутня ціле сімейство препаратів, що містять ботулотоксин, але вони не є "близнюками" і мають різні профілі безпеки та ефективності, а також відмінності, пов`язані з виробництвом, складом і алгоритмом застосування.

Ботокс, диспорт, лантокс, Ксеомін і інші "родичі"

Ботокс, диспорт, лантокс, Ксеомін - всі ці препарати дійсно є "найближчими родичами", Вірніше, це комерційні назви лікарських препаратів, що представляють один і той же діюча речовина - токсин ботулізму типу А. Сімейство це нечисленне, але тим і цінна. Препарати є представниками фармакологічної групи холинергических лікарських засобів, що зменшують виділення ацетилхоліну. Це означає, що на відміну від інших холінергічних речовин вони є речовинами пресинаптического дії, що виділяє їх в окрему підгрупу і робить несхожими як по застосуванню, так і за властивостями. Група холінолітіков пресинаптического дії представлена не тільки препаратами ботулінічного токсину типу А, але і типу В. Так що у цих препаратів є "брати" - Це препарати ботулінічного токсину типу В: нейроблок (Elan Plc., Ірландія) та міоблок (Elan Pharmaceutical, США), які також з успіхом застосовуються в медицині.

У сучасній історії ботулотоксин пройшов довгий шлях від найпотужнішого смертельного природного отрути до сильнодіючого нервово-паралітичного отрути, а потім до високоефективного лікарського засобу.

"ковбасний отрута", "танець святого Вітта" і Наполеон

Історія виникнення препаратів ботулотоксину йде в глибину XVIII століття, коли в Німеччині після вживання в їжу ковбаси захворіли 13 осіб, шестеро з яких померли.

"хрещеним батьком" дослідження ботулотоксину можна назвати лікаря, вченого і автора музичних балад J. Kerner, який в 1817 р опублікував в "Газеті природних наук і фармакології Тюбінгена" опис смертельного харчового отруєння, яке, до речі, було відомо ще за часів Римської імперії. Він досліджував 155 випадків захворювання, описав симптоми, особисто лікував хворих, розкривав трупи, годував отруєної ковбасою кішок, кроликів, птахів і риб, а потім препарував тушки. Дослідник дійшов висновку про те, що ліки від отруєння не існує і головне в цій справі - профілактика! Варити і коптити всі м`ясні продукти - ось основний засіб боротьби з "ковбасним отрутою".

Швидше за все, німецькому лікарю були відомі слова Парацельса - Dosis sola facit venenum (тільки доза створює отрута). Адже він уже тоді припустив, що малі дози "ковбасного отрути" явно будуть корисні для лікування хворих малої хореей, яку в ті часи називали танцем святого Вітта: одним із симптомів хвороби був гиперкинез (надмірні мимовільні рухи), а токсин допоміг би розслабити м`язи.

Наступним вченим, який зацікавився ботулізмом, став бельгієць E. van Ermengen. У 1897 р він вивчив зразки зараженої окосту, вживання якого спричинило отруєння і смерть на церемонії Ellezelle Music Society. Витяжкою з цього окосту E. van Ermengen нагодував голубів і кроликів і з`ясував, що виникає прогресуючий параліч м`язів призводить до смерті в результаті зупинки дихання. Грунтуючись на різних дослідах, він зробив висновок, що це самий вбивчий з відомих людству токсинів (що виявилося правдою), а мікроорганізм, який виділяє цей токсин, розвивається в процес консервування м`ясних продуктів. Так з`явилася бактеріальна теорія, а виділений мікроб отримав ім`я "в честь" латинської назви ковбаси (botulus) - Bacillus botulinum (в даний час - клостридії ботулізму). В цьому ж році Kerner створив першу імунну сироватку від ботулізму. В даний час відомі різні серотипи ботулінічного токсину: тип А, відкритий Е. van Ermengen в 1896 р, тип В, відкритий Leuchs в 1910 р, тип C - Bengston в 1922 р, тип C3 - Seddon (1922) , тип D - Theiler (1920-1927 рр.), тип E - E. Кушнір (1934 г.), тип F - Moller і Scheibel (1960) і, нарешті, тип G.

Побічно до всієї цієї історії причетний і Наполеон Бонапарт: в пору безперервних військових кампаній імператор обіцяв премію тому, хто винайде надійний спосіб збереження їжі. Так з`явилися консерви. А оскільки безкиснева середовище ідеальне для освіти токсину ботулізму, в консервованих продуктах (без повноцінної термічної обробки) токсин може зберігатися роками.

"Побічний ефект"

У роки Другої світової війни токсином зацікавилися в зв`язку з можливістю його застосування в якості бактеріологічної зброї. Дослідження більшості ефектів різних серотипів ботулінічного токсину доводилося на цей період.

C. Lamanna в 1946 р вперше виділив токсин типу А в кристалічній формі (саме така форма потрібна для розробки препаратів), а Burgen в 1949-му встановив, що механізм дії ботулінічного токсину полягає в блокаді нервово-м`язової передачі. А. Скотт в 1973 р вперше провів випробування нейротоксин на тварин, а потім, в 1978 р, - на людях, згідно з протоколом, схваленому FDA (США).

Обмовимося, що в дослідженнях Скотта не було нічого антигуманного: ще в 1950-х рр. вчені встановили, що токсин, очищений і сильно розбавлений, можна використовувати в медицині для розслаблення м`язів.

У цей час якраз були проведені випробування на тваринах.

Результати вразили всіх! Багаторазово розведений токсин усував косоокість у тварин. При цьому токсин не всмоктується з місця введення, не викликав побічних ефектів, а дія його було практично локальним.

Пошук оптимальної технології очищення та отримання кристалічного високоочищеного ботулотоксину тривав майже 40 років. У грудні 1989 р, перш за все завдяки роботам офтальмолога А. Скотта, FDA (США) схвалила ботулінічний токсин типу А для лікування косоокості, геміфаціальний спазму (мимовільного одностороннього скорочення лицьової мускулатури) і блефароспазму (мимовільного зажмуріваніе очей) і дала дозвіл на застосування препарату під назвою ботокс - ефективного і безпечного засобу в неврології.

Десятки натхнених лікарів і вчених приступили до дослідження можливостей застосування нейротоксин при інших показаннях. З цього часу почалася тріумфальна історія сходження ботулотоксину на медичний Олімп.

У 1990 р в журналах "дерматологія" і "хірургічна онкологія" були опубліковані перші статті про використання ботулінічного токсину типу А в косметологічної дерматології.

Були представлені результати 17 тисяч курсів лікування (!) На 7 тисяч пацієнтів.

Косметичні ефекти нейтротоксіна допоміг виявити щасливий випадок - як уже не раз траплялося в фармакології. Одна з пацієнток офтальмолога J. Carruthers, яка лікувалася від блефароспазму, звернула увагу на те, що зморшки на її обличчі після лікування ботулотоксином стали менш вираженими.

Виходило, що хворі після ін`єкції ботулотоксину не тільки позбавлялися від спазмів лицьової мускулатури, але і отримували привітне, розслаблене і моложаве особа в якості ... "побічного ефекту"! І хоча зморшки в списку показань до застосування даного препарату не значилися, лікарі стали застосовувати ботокс не за прямим призначенням. Таку заманливу зникнення зморшок після однієї ін`єкції ботулінічного токсину типу А швидко призвело до поширення цієї техніки. З 1995 р число застосувань ботулінічного токсину А для омолодження особи зростала в геометричній прогресії. Проводилися конференції та семінари, незважаючи на те, що показання для такого застосування були схвалені ні в Європі, ні в США. У косметології в період з 1997 по 1999 рр. використання ботокса збільшилася на 665%! У підсумку в 2002 році FDA схвалило застосування ботокса для усунення мімічних зморшок на лобі і навколо очей в косметології. І почалася нова ера ...

Існує кілька типів ботулінічного токсину (А, В, С, D, E, F, G), які розрізняються за імунологічними і хімічними властивостями. Ботулотоксин не має смаку, кольору, запаху і вважається найскладнішим білком, який здатний синтезувати живий організм. Його маса відповідає верхній межі можливої маси білка і становить близько 150 000 атомних одиниць мас, що в три рази перевищує середній розмір звичайної білкової ланцюга.

У природі не існують речовини більш токсична. Саме отруйна штучно синтезоване речовина - діоксид - в 70 000 разів слабкіше ботулотоксину. Середня летальна доза (LD50) для типу А становить 0,001 мкг / кг, але найбільш токсичним вважається тип D (LD50 = 0,0004 мкг / кг ваги). І хоча ботулотоксин типу А є одним з найбільш отруйних серед 7 існуючих серотипів і його дія триває довше за інших, він був першим і довгий час єдиним на фармацевтичному ринку.

Не так давно з`явилися препарати ботулотоксину типу В. Інші типи токсину в медицині поки не застосовуються, але в експериментальній практиці вже ведуться дослідження з використання типів С і F. В даний час вивчення ботулінічного токсину типу А проводиться дерматологами, отоларингологи, офтальмологами, неврологами, проктологами , урологами, гінекологами, гастроентеролога і, звичайно, косметологами і пластичними хірургами.

Структура лікарських препаратів

Лікарські препарати, що представляють будь-серотип токсину ботулізму, складаються з самого нейротоксин, нетоксичних комплексних білків і фармацевтичних допоміжних речовин.

Дозування препаратів виражаються в одиницях дії (ОД) або в т. Н. мишачих одиницях (Mед): кожна одиниця відповідає середній летальної дози (LD50) для самок мишей вагою 18-22 г кожна. При ін`єкції препарату для людини масою 70 кг (це було встановлено приблизно - і на мавпах, а не на людину) смертельною вважається доза 3000 ЕД (тобто 30 флаконів ботокса).

Існуючі лікарські препарати ботулотоксину типу А - ботокс, диспорт, Ксеомін і лантокс - хоча і "найближчі родичі", Але все-таки не є "близнюками", Вони мають різні профілі безпеки та ефективності, відмінності, пов`язані з виробництвом, складом і алгоритмом застосування.

Препарат під назвою ботокс є очищеним нейротоксіновий комплекс - ботулотоксин типу А-гемаглютинін (який в лабораторних умовах виробляють мікроорганізми), з`єднаний з сироватковим альбуміном людини. Зберігається препарат в морозильній камері і розлучається безпосередньо перед введенням. Він займає лідируючі позиції на фармацевтичному ринку. Так, в 2006 р в США було вироблено 11,5 млн процедур ін`єкцій ботокса. Ці ін`єкції, обігнавши ліпосакцію і імплантати молочних залоз, зайняли почесне перше місце серед процедур естетичної хірургії. Ботокс - самий вивчений препарат, зареєстрований більш ніж в 75 країнах світу.

Диспорт також є очищеним комплексом ботулотоксину типу А, але відрізняється більш низькою молекулярною масою, а отже, більш високою дифузією препарату в тканини, що може підвищувати частоту виникнення побічних ефектів. За клінічної активності 3-5 ED диспорта відповідають 1 ED ботокса. Одне з головних умов застосування препаратів - абсолютна свіжість, тому дуже важливо дотримуватися правил зберігання. Для диспорта досить холодильника, тоді як ботокс повинен зберігатися в морозильній камері. У розведеному стані диспорт зберігається не більше 1 години, а ботокс - до 4 годин.

Ксеомін відрізняється від своїх попередників - ботокса і диспорта - тим, що містить ізольований нейротоксин типу А, таким чином, він звільнений від непотрібних і неефективних комплексних білків, які навантажують імунну систему пацієнта і збільшують ризик виникнення звикання. Чистий нейротоксин має низьку імуногенність з мінімальною антигенної та білковим навантаженням на організм. За активністю ботокс і Ксеомін ідентичні, але для Ксеомін характерно більш швидкий початок дії. Препарат не вимагає заморозки і зберігання в особливих умовах, зберігає стабільність при зберіганні при кімнатній температурі не вище 25 ° C. Дозволений до застосування в 14 країнах світу.

Препарат лантокс також є ліофілізат для приготування розчину для ін`єкцій, як і інші препарати ботулотоксину типу А. У його склад входять допоміжні речовини: желатин, сахароза і декстран. У лантоксе, на відміну від інших препаратів, токсин пов`язаний з желатином, який стабілізує нейротоксин, зберігаючи його біологічну активність.

У ботокс і диспорт як стабілізатор використовується сироватковий альбумін. Обидва стабілізатора мають свої переваги і недоліки: джерело желатину - велика рогата скот- сироватковий альбумін отримують від людини (здорових донорів). Желатин, що входить до складу препарату, має бути "кристально чистим": згадайте про пріони і "коров`ячий сказ" (Губчастої енцефалопатії великої рогатої худоби). Сироватковий альбумін має в своєму складі амінокислоту цистеїн, яка підсилює агрегацію ботулотоксину і веде до втрати його токсичності, а значить, і активності. Тому такі препарати містять велику концентрацію анатоксину в порівнянні з лантоксом. Кожна ампула міоблока (нейроблока) являє собою готовий розчин для ін`єкцій та містить ботулотоксин типу В в комплексі з альбуміном людської сироватки, хлоридом натрію і сукцинатом натрію. Розчин має низький рН, що дає хворобливість при ін`єкції. Приблизно 1 МО ботокса відповідає 40 МО міоблока (нейроблока).

Відомо, що ботулотоксин У сильніше й ефективніше діє на вегетативну нервову систему, ніж на соматичну. Тому в даний час дозволене застосування цього типу ботулотоксину обмежується цервікальної дистонією. Для застосування цих препаратів в косметології необхідні додаткові дослідження.

Механізм дії

При ін`єкції будь-якого препарату ботулотоксину в тканинах відбувається поділ нейротоксин і білкового комплексу. Вважається, що механізм дії нейротоксин обумовлений блокадою пресинаптичної мембрани і порушенням виділення медіатора ацетилхоліну в синаптичну щілину.

Залежно від типу тканини порушується холинергическая нервово-м`язова передача або холинергическая вегетативна передача імпульсів до потових, слізних, слинних залоз або до гладких м`язів. І хоча до кінця цей процес поки не вивчений, даний механізм дії є найбільш імовірним. При звичайній внутрішньом`язової ін`єкції початок дії припадає на 2-3 добу, максимум на 14-15 добу, а через 45 діб ефект починає повільно згасати. Блокада передачі імпульсу в синапсі є незворотною. Вважається, що відновлення проходження імпульсу через синаптичну щілину відбувається за рахунок утворення нових колатералей у нервових волокон. Таким чином, вся поперечнополосата мускулатура, гладкі м`язи і потові залози є потенційними органами - мішенями для лікування ботулінічний токсин. Ботулінічний токсин протягом деякого часу концентрується в місці його внутрішньом`язового введення, де піддається часткового метаболізму, потім потрапляє в системний кровотік. В організмі він дуже швидко метаболізується з утворенням більш простих молекулярних структур. Виводиться у вигляді метаболітів переважно нирками.

Яд-рятувальник

В даний час препарати ботулотоксину показані при лікуванні будь-якої доступної для його введення м`язи, що знаходиться в стані патологічного скорочення. Ось далеко не повний перелік захворювань, при яких препарати ботулотоксину просто необхідні.

Страбізм (косоокість), блефароспазм, спастична кривошия, фокальні дистонії, тики, спастичність, головний біль напруги, дитячий церебральний параліч (старше 2-х років), геміфаціальний спазм, міофасціальні болю, тремор, локальний гіпергідроз, спастична дисфонія, фарингеальна дистонія, дистонія кінцівок, езофагеальна ахалазія, спастичний сечовий міхур, вагінізм, спазм сфінктерів прямої кішікі, анальні тріщини, ентропіон, захисний птоз.

Існують і більш рідкісні захворювання, при яких препарати ботулотоксину є практично єдиними ліками, що усуває причину захворювання. Наприклад, феномен "крокодилячих сліз", який був описаний вперше в 1928 р (до сих пір в світі зареєстровано трохи більше сотні випадків). Це сльозотеча, що виникає під час їжі, пов`язане з ураженням лицьового нерва. Хворий мимоволі плаче, коли жує, особливо при вживанні твердої або гострої їжі.

Або синдром Люсі Фрей - нападоподібно виникає біль в області скроні, вуха і нижньої щелепи, що супроводжується гіперемією шкіри і посиленим потовиділенням. Напади провокує гаряча їжа, фізичне навантаження, перегрівання, емоційний стрес. Вважається, що в основі синдрому - ураження ушно-скроневої нерва. Ще недавно єдиним радикальним способом лікування було перетин ушно-скроневої нерва.

Інші показання для лікування ботулінічний токсин ще вивчені недостатньо - серед них "тенісний" лікоть (м`язове напруження), міоклонус піднебіння, заїкання, ністагм, гіперплазія передміхурової залози. Всі ці хвороби чекають на висновки дослідників з приводу ефективності нейротоксин в цих випадках.

В естетичній медицині показаннями для застосування ботулотоксину типу А є мімічні зморшки в області чола, міжбровних і параорбітальной зонах, спинки носа, підборіддя, горизонтальні і вертикальні зморшки шиї, кутів рота і області декольте.

Протипоказання

Протипоказання до застосування ботулотоксину нечисленні і обумовлені основним механізмом його дії - це будь-які захворювання з порушенням холінергічної передачі. Не можна застосовувати ботулотоксин одночасно з лікарськими препаратами, такими, що порушують цю передачу, наприклад, з аміноглікозидами або міорелаксантами. Ліки, що перешкоджають згортанню крові (такі як аспірин), можуть збільшувати ризик кровотечі.

Особливу обережність необхідно дотримувати по відношенню до вагітних, оскільки клінічні випробування на вагітних не проводились і віддалені результати невідомі. Цікаво, що за весь час застосування препаратів ботулотоксину не описано жодного випадку гіперчутливості (алергії).

Можливі реакції на допоміжні компоненти препарату, але не на сам ботулотоксин.

І все-таки це отрута!

Побічна дія може спостерігатися у всіх лікарських препаратів, і ботулотоксин - не виняток. Будь-які побічні ефекти можна розділити на місцеві (що виникають на місці введення) та системні (виникають після попадання ліки в системний кровотік).
Всі побічні несприятливі ефекти (як втім, і позитивні лікувальні) є повністю оборотними.

З місцевих (локальних) реакцій - це мікрогематоми, які розсмоктуються протягом тижня, нетривалі больові відчуття в місці ін`єкції. Крім цього, можливе поширення дії препарату на м`язові групи, розташовані поблизу місця ін`єкції, для яких ін`єкція була призначена. Такі побічні ефекти залежать від області введення ботулінічного токсину і проявляються у вигляді втрати м`язового тонусу у даної групи м`язів.

Наприклад, при лікуванні блефароспазму може виникнути птоз або сльозотеча, якщо дія препарату пошириться на м`язи верхньої повіки або гладкі м`язи слізних залоз. Такі побічні ефекти зазвичай не вимагають лікування і проходять протягом 30 днів.

решта "сюрпризи" можуть виникнути тільки через неякісне виконання процедури самої ін`єкції - пошкодження голкою проходять в місці ін`єкції нервів або судин, що можливо при введенні будь-якого препарату, а не тільки ботулотоксину.

Системні побічні ефекти характерні при застосуванні великих доз препаратів (200 ОД і більше). Такі дози використовують при лікуванні неврологічних захворювань, де препарат вводять у великі за обсягом поперечносмугасті м`язи. У косметології подібні дозування, як правило, не використовуються. До системних побічних ефектів відносять загальну слабкість, яка протягом тижня поступово проходить.

І останнє - антигенні властивості: вся фармацевтична промисловість бореться з ними, винаходячи всілякі препарати ботулотоксину. За статистикою, антитіла утворюються у 1-5% пацієнтів після повторних ін`єкцій.

Ризик утворення антитіл при призначенні ботулотоксину залежить від різних факторів. Один з них - проміжки між ін`єкціями. Вони повинні бути якомога довше. Другий фактор - кількість одиниць препарату, що вводиться при кожній процедурі. Воно повинно бути якомога менше. Утворення антитіл сприяють введення великих доз (більше 250 ОД), що знову ж характерно для неврологічної практики. Третій фактор - це вибір самого препарату, оскільки кожен з них має певну біологічну активність (висока специфічна біологічна активність свідчить про низький ризик утворення антитіл).

Препарати ботулотоксину за своєю біологічною активністю розташовуються в наступній послідовності: міоблок (нейроблок) - 5, ботокс - 60, диспорт - 100, Ксеомін - 167 МО / нг ботулінічного нейротоксин. Отже, для міоблока і нейроблока ризик розвитку толерантності досить високий, а для Ксеомін - найбільш низький.

Правила, яких необхідно дотримуватися в естетичній медицині при застосуванні ботулотоксину:

1. Для зниження хворобливості і профілактики появи мікрогематом необхідно прикладати лід на область введення до і після ін`єкцій і використовувати найтонші голки.

2. Завжди тримати в полі зору шкалу шприца незалежно від місця ін`єкції або напрямки кінчика голки.

3. Уникати потрапляння препарату в кровоносні судини.

4. Дотримуватися анатомічні кордону областей.

5. Розміщувати кінчик голки в напрямку від ока.

Для інформації

За даними FDA (США), за період 1989-2003 рр. ін`єкції ботокса привели до смерті пацієнтів в 28 випадках. У 2008 р FDA випустило застереження, що застосування ботоксу може викликати порушення дихання та інші побічні дії.

Всі ці випадки не мають відношення до естетичній медицині - вони виникали при медичному застосуванні великих доз препаратів в терапії спастичного паралічу як у дорослих, так і у дітей. Звернемо вашу увагу, що дане захворювання не значиться в показаннях до застосування ботулотоксину у дітей, і тут лікарі діяли на свій страх і ризик, оскільки дозування, курси та схеми лікування таких захворювань не розроблені. Випадки смертей у дорослих не можна точно пов`язати із застосуванням ботулінічного токсину, оскільки вони могли бути наслідком перебігу наявних у хворих захворювань.

На сьогоднішній день в FDA (США) не надходило інформації про системні побічні дії препаратів, що застосовуються для косметичних цілей. Але все ж в базі даних ВООЗ зареєстровано 1017 повідомлень про несприятливих побічних реакціях на ботулінічний токсин.

Безсумнівно, ботокс - дитя XXI століття. Якщо одна ін`єкція ботулотоксину може прибрати з обличчя "грецьку маску трагедії", "гусячі лапки", "лінії похмурості" або "лінії сну", Зробити обличчя молодшим і привітним, треба задіяти цю техніку - ця логіка ще в XX столітті виглядала абсолютно неприродно. Але часи змінюються, а з ними погляди, думки і судження, і тепер ми не дивимося на ботулотоксин як на отрута, що викликає страшну хворобу ботулізм: зараз це лікувальний препарат, який допомагає багатьом.