Можливості та перспективи використання ботулотоксину в клінічній практиці

"Загадкова молекула століття" - Такий епітет ботулінічний токсин заслужив від світового неврологічного спільноти у 2000 році - рівно за тисячолітню історію з початку боротьби з ним, а в останні роки - в зв`язку з ефективним його застосуванням для лікування хворих з різними захворюваннями.

Орлова Ольга РАТМИРІВНА - невролог, доктор медичних наук, професор кафедри нервових хвороб Першого МГМУ ім. І.М. Сеченова і кафедри пластичної та реконструктивної хірургії, косметології та клітинних технологій РНІМУ, Президент Міжрегіональної громадської організації фахівців ботулінотерапіі (МООСБТ)

 Історія питання і механізм дії ботулотоксину

Ботулізм - важке інфекційне захворювання

Clostridium botulinum - анаеробна бактерія, що виробляє теплотривкі суперечки, які, проростаючи, виробляють токсин, званий ботулінічний токсин. Ботулізм - важке інфекційне захворювання, що виявляється периферичними паралічами м`язів і вегетативними розладами внаслідок порушення периферичної холінергічної медіації, що викликається ботулінічним нейротоксином. Назва "ботулізм" або "ковбасне отруєння" походить від латинського слова botulus, що позначає "чорна (кров`яна) ковбаса".

В даний час відомі 8 серологічнихпідтипів ботулінічного токсину: A, B, C1, C2, D, E, F, G. Ботулізм у людини можуть викликають серотипи A, B, E, F, G, але самим сильнодіючим є тип А. Як у своїй природній формі, так і у вигляді лікарських форм, ботулінічний токсин є сумішшю різних білків. Основні складові їх частини - нейротоксин (біологічно активний компонент ботулотоксину) і нетоксичні протеїни, стабілізуючі молекулу нейротоксин (рис. 1). Амінокислотний склад нейротоксин типу А розшифрований, в легкого ланцюга міститься 448 амінокислот, у важкій - 848. Інші серотипи ботулотоксину (від B до G) відрізняються кількістю і послідовністю амінокислот, головним чином, в легкого ланцюга.

Механізм дії всіх типів ботулинических токсинів

Принциповий механізм дії всіх типів ботулинических токсинів полягає в пресинаптичної блокаді транспортних білків, що забезпечують транспорт везикул ацетилхоліну через кальцієві канали нервової терміналі периферичного холинергического синапсу з подальшим викидом ацетилхоліну в синаптичну щілину. Ацетилхолін є медіатором в синапсах парасимпатичної нервової системи, деяких синапсах ЦНС, в соматичних рухових і прегангліонарних симпатичних нервових закінченнях. Холінорецептори знаходяться в скелетних і гладких м`язах, внутрішніх органах, симпатичних і парасимпатичних гангліях. Особливим видом холинорецепторов є Н-холінорецептори аферентних закінчень, розташованих в вегетативних гангліях, де вони, по суті, є рецепторами сенсорного волокна.

При внутрішньом`язової ін`єкції ботулотоксину розвиваються 2 ефекту: пряме інгібування a-мотонейронів на рівні нервово-м`язового синапсу і інгібування g-мотонейронів холінергічного синапсу на інтрафузальних волокні. Клінічно це проявляється у вираженому розслабленні ін`єктовані м`язів і значному зменшенні болю в них. При внутрішньошкірної ін`єкції розвивається блокада постгангліонарних симпатичних нервів на 6-8 місяців і припиняється потовиділення.

При локальному введенні в терапевтичних дозах ботулотоксин не проникає через гематоенцефалічний бар`єр і не викликає істотних системних ефектів.

Мабуть, є мінімальний пресинаптичний захоплення і зворотний аксональний транспорт з місця його введення, що може служити основою для прояву дистантних ефектів препарату. Процес пресинаптического розщеплення транспортних білків ботулотоксином є незворотнім і займає в середньому 30-60 хвилин, тому специфічний ботулінічний антитоксин ефективний лише протягом години після надходження токсину до органів-мішеней.

Незважаючи на те, що клітинні ефекти розвиваються дуже швидко і незворотно, клінічне міорелаксуючу дію препарату після проведеної ін`єкції починає проявлятися через кілька днів: в дрібних м`язах особи, гортані, кисті - через 2-7 днів, в великих м`язах шиї, кінцівок і тулуба - через 7-14 днів, в шкірі і екзокринних залозах - через 1-5 днів. Проте є спостереження як миттєвого настання ефекту, так і відстроченого на 3-4 тижні. Через 1-2 місяці після ін`єкції починається процес відростання нових нервових терміналі від аксонів, де колись був блокований транспорт ацетилхоліну, з утворенням нових функціонально активних нервово-м`язових синапсів (так званий спрутінг), що призводить в кінцевому підсумку до відновлення м`язових скорочень через 3 6 місяців після ін`єкції, але іноді тривалість ефекту зберігається до 1 року і більше (рис. 2).

Гістологічними дослідженнями доведено, що навіть після 30 повторних ін`єкцій в одну і ту ж м`яз (при лікуванні, наприклад, фокальних дистоній) не виникає незворотною денервации і атрофий.

Ботулотоксин типу А (БТА) блокує SNAP-25, найактивніший транспортний білок. Вся периферична синаптическая передача в організмі здійснюється за участю транспортних білків, тому ботулотоксин здатний впливати всюди, де працюють транспортні білки - в м`язовій тканині, в екзокринних залозах, в больових рецепторах.

Відповідно, клінічна сфера застосування ботулотоксину (препарати Диспорт, Ботокс) може включати 4 групи різних синдромів:

1 - гіперактивність поперечно-смугастих м`язів (страбизм, геміфаціальний спазм, блефароспазм, спастична кривошия та інші фокальні дистонії, спастичність, ДЦП, ригідність, гіперфункціонального мімічні зморшки, тремор, тики та ін.) -
2 - гіперактивність м`язів сфінктерів (ахалазія кардії, порушення сечовипускання - детрузорно-сфінктерного диссинергія, спастичний запор, геморой і тріщини прямої кишки, вагінізм) -
3 - гіперфункція екзокринних залоз (гіпергідроз, гіперсалівація, сльозотеча) -
4 - больові синдроми (міофасціальні і м`язово-тонічні синдроми, головний біль напруги, мігрень, лицьові болі).

Винятково важливою є розробка способів посилення і продовження ефекту ін`єкції, оскільки часті повторні ін`єкції можуть призводити до утворення антитіл, а також істотно здорожують вартість лікування.

Виявлено, що більш стійкі і повні ефекти токсину проявляються при максимальному м`язовому скороченні, при достатній внутрішньоклітинної концентрації іонів кальцію (і, можливо, калію), при впливі низьких температур. Тому під час підготовки до лікувальної ін`єкції (за 2 тижні) пацієнту рекомендується призначити прийом препаратів кальцію і калію з вітаміном D, безпосередньо перед ін`єкцією і відразу незабаром після неї - охолоджувати область ін`єкції, а також інтенсивно напружувати ін`еціруемих м`язи протягом 15-30 хвилин після процедури.

Фізіологічні і клінічні ефекти ботулотоксину А

До теперішнього часу накопичилися факти, що свідчать про те, що ефекти БТА при лікуванні фокальних дистоній та інших неврологічних розладів значно складніше і ширше, ніж тимчасовий локальний блок проведення в терміналах a-мотонейронів. Мабуть, є блокада як інтрафузальних, так і екстрафузальних волокон, що може пояснити ширшу зону дії препарату після локального введення. Передбачається дію токсину і на терміналі чутливих волокон різної модальності. Зокрема, це може пояснити швидкий аналгетичний ефект ін`єкції БТА. За рахунок механізму деафферентации рецепторів м`язових веретен і інших видів чутливих систем БТА може надавати непрямі ефекти на вище розташовані відділи ЦНС. При дослідженні моторного потенціалу виявлено зменшення латентних періодів його компонентів, зниження активації парієтальної кори і каудальной додаткової моторної області при ПЕТ, зміна реципрокного гальмування на рівні спинного мозку у хворих з дистонією руки, окремих компонентів стовбурових трігемінальних і слухових викликаних потенціалів.

Центральні механізми дії БТА були досліджені при лікуванні хворих краніальної дистонією (КД) і цервікальної дистонією (ЦД). У 25% випадків виявлено дистантное дію: після ін`єкції препарату в м`язи однієї області у хворих з мультифокальної дистонією спостерігалося зменшення дистонічних розладів в інших областях. Цей ефект можна пояснити дифузією препарату в сусідні м`язові групи, тому що дія могло проявлятися у зменшенні дистонії у віддалених м`язах (наприклад, зменшення проявів писального спазму при лікуванні ЦД і КД). При дослідженні викликаних черевних рефлексів було показано достовірне зниження інтернейронов гіперактивності, характерною для дистонії, хоча і не досягає нормальних показників після першої ін`єкції. Зменшення збудливості спінальних интернейронов може свідчити про вплив БТА на нейрональні системи ЦНС через зниження афферентного потоку до спинного мозку. Таке опосередкований вплив ботулотоксину на стовбурові і спинальні інтернейрони може бути одним з найбільш ймовірних пояснень дистантних ефектів, що спостерігаються в терапевтичній практиці. Ясно, що механізм дії ботулотоксину ширше, ніж тільки локальне міорелаксуючу дію. Клінічні ремісії протягом дистонії, нерідко викликаються ін`єкціями препарату, також, можливо, обумовлені тим, що викликається цим препаратом деафферентаціі рецепторів м`язових веретен здатна привести до перебудови в нейродинамического субстраті дистонії. Це дозволяє вважати БТА засобом не тільки симптоматичного, а й патогенетичного лікування дистонії. Вплив БТА на аферентні механізми підтверджується також динамікою больових проявів: біль зникає раніше, ніж проявляється повне міорелаксуючу дію препарату.

Під час бесіди з пацієнтом і / або його родичами необхідно пояснити механізм дії і вплив препарату на основні симптоми захворювання. Дуже важливо поставити реальні цілі планованої ін`єкції, які при кожній нозологічної формі можуть бути різними: зменшення спазму і болю, збільшення обсягу рухів, поліпшення якості життя, розширення соціальної активності, самообслуговування, естетичний ефект і т.д.

Не слід підтримувати ілюзорну мрію про "чарівному" лікуванні після одноразової ін`єкції дорогого препарату. Навпаки, в тих випадках, коли необхідні повторні ін`єкції (а це більшість випадків), слід заздалегідь обговорити це питання з хворим. Важливо попередити про очікувані (прогнозовані) тимчасових побічні ефекти, які пов`язані не стільки з самою процедурою, скільки з особливостями дії препарату при тій чи іншій нозологічної формі. Тоді при виникненні побічних ефектів пацієнт легше їх перенесе.

Важливість роботи з пацієнтом при використанні ін`єкцій ботулотоксину

Перед проведенням лікування пацієнту необхідно ознайомитися з протоколом інформованої згоди і заповнити його, обговорюючи неясні положення з лікуючим лікарем. Ця необхідна етична процедура вносить додаткові гарантії успіху лікування. Коли це можливо, слід провести відеозапис або фотографування початкового стану пацієнта, а потім повторити при динамічному огляді після ін`єкції. Це є документальним підтвердженням результативності лікування, особливо важливим для тих пацієнтів, які недооцінюють його результати. Крім того, аналіз відеозаписів допомагає планувати вибір м`язів пацієнта для подальших ін`єкцій.
Приміщення, в якому проводиться ін`єкція, має бути добре освітленим, теплим, просторим, щоб можна було оглянути хворого в повний зріст, роздягненим, і оцінити характер рухових функцій в процесі ходьби. Бажано, щоб пацієнт або його родичі спостерігали процес підготовки розчину препарату і його дозування в шприці. Слід вітати, якщо хворі обговорюють з лікарем план лікування і навіть вибір м`язів для ін`єкції. Як правило, анестезії для проведення внутрішньом`язових ін`єкцій не потрібно навіть дітям. Поверхнева анестезія лідокаїн-спреєм або гелем "EMLA" проводиться перед внутрішньошкірне введення препарату при лікуванні гіпергідрозу.

Первинна неефективність зустрічається виключно рідко - менше 0,1% після вперше проведеної ін`єкції. Завжди буває дуже важко зробити висновок про первинної резистентності до препарату, так як немає об`єктивних методів, абсолютно підтверджують факт нечутливості до препарату. Якщо повторна ін`єкція (через 2 місяці після першої) в тій же дозі і в ті ж точки не зробить ефекту (об`єктивно і суб`єктивно), можна з великою ймовірністю зробити висновок про первинної резистентності.

Вторинна резистентність (виникає після повторних ін`єкцій препарату і є наслідком появи нейтралізують антитіл до БТА) може бути повною і частковою, об`єктивної і суб`єктивної, постійної і тимчасової. Роль антитіл становить менше 10% від загального числа всіх причин терапевтичних невдач. Набагато частіше причиною незадовільного результату ін`єкції є недостатня доза препарату або неточний вибір м`язів для ін`єкції.

Ботулотоксин в естетичної неврології

Ін`єкції препаратів токсину ботулізму для тимчасового усунення мімічних зморшок особи в даний час є дуже поширеною естетичної процедурою. Однак при всій простоті і очевидності естетичного результату процедура ін`єкції ботулотоксину - це завжди вплив на нервову систему, від периферичної нервової терміналі до центральних її відділів, тому втручання в діяльність нервової системи вимагає від лікаря-естетист як додаткової відповідальності, так і додаткових неврологічних знань. Ця найважливіша область естетичної медицини в повній мірі є естетичної неврології.

В естетичній медицині ботулотоксин найбільш широко використовується для корекції мімічних зморшок, що виникають внаслідок гіперактивності мімічних м`язів. Основна функція мімічних м`язів - невербальна комунікація, передача емоцій людини або, навпаки, спроба приховати їх за допомогою свідомого стримування мімічних рухів. У дітей та осіб молодого віку складки шкіри, пов`язані з мімічних рухом м`язів під час сміху, плачі, смутку, уваги, гніві і інших емоціях, розправляються відразу ж після закінчення скорочення відповідних м`язів. У дорослих в тих ділянках, де найбільш часто виникають складки, утворюються зморшки, мають індивідуальний малюнок у кожної людини. Крім м`язових скорочень, на ступінь утворення зморшок впливають такі фактори, як дія гравітації, зовнішнього середовища, інсоляції, стан підшкірної сполучної тканини, водно-сольовий баланс і аліментарний фактор, а також професійна діяльність, психічні особливості та багато іншого.

Мімічні м`язи верхньої половини обличчя, що мають велике "терапевтичне вікно", Є областями оптимальної корекції ботулотоксином. Типові зморшки в цій зоні - горизонтальні складки на лобі, вертикальні складки на переніссі ("зморшки гніву") І радіальні зморшки навколо очей ("гусячі лапки"). М`язи нижньої половини обличчя у порівнянні з верхньою мають меншу терапевтичне "вікно" для ботулотоксину, тому корекція мімічних складок нижньої половини обличчя нерідко пов`язана з ризиком розвитку небажаної слабкості м`язів, порушення посмішки і артикуляції і на практиці застосовується набагато рідше, ніж корекція верхньої половини обличчя.

Оцінка деталей анамнезу і неврологічного статусу є необхідним і важливим етапом перед проведенням процедури ін`єкції ботулотоксину, оскільки мімічні зморшки можуть відображати порушення як периферичної, так і центральної іннервації лицьових м`язів. При огляді нерідко виявляється асиметрія особи, тому для вирішення питання про те, чи є вона вихідної, фізіологічної, або придбаної внаслідок травм, операцій, ураження лицьового нерва при маніпуляціях на обличчі, невропатії лицьового нерва, герпетичного ураження та інших причин, необхідно детально вивчити анамнез і перевірити силу мімічних м`язів і симетричність їх скорочення під час виконання стандартних мімічних проб.

Нейропатія лицевого нерва (нлн) - досить поширене захворювання. Основні причини поразки лицьового нерва - інфекційно-алергічні, компресійно-ішемічні, травматичні. В даний час зросла кількість пацієнтів з ураженням лицьового нерва за рахунок збільшення числа побутових і вогнепальних травм, онкологічних захворювань, патології привушної слинної залози і ускладнень після проведення пластичних і реконструктивних операцій і косметичних маніпуляцій. Нлн характеризується випаданням як довільних, так і мимовільних рухів мімічних м`язів, втратою рефлексів, м`язовою атонією і дегенеративної атрофією м`язів. Зовні це проявляється асиметрією особи, яка може виникати не тільки при міміці, але і в стані спокою. У пацієнтів виникають серйозні фізичні, функціональні порушення, що знижують якість життя. Порушується естетичне сприйняття особи, що призводить до психологічної травми, дезадаптації в суспільстві.

Лікування нлн проводиться в залежності від етіології, вираженості, тривалості як консервативно, так і хірургічним шляхом. Але навіть при успішному результаті лікування складно домогтися повного відновлення функції мімічних м`язів, і асиметрія особи може залишитися. За отриманими нами даними клінічного дослідження і електронейроміографа (ЕНМГ), страждає не тільки уражена сторона особи, а й здорова. У паретичних м`язах формуються контрактури і сінкінезіі- на здоровій стороні - гіпертонус мімічних м`язів, що збільшує асиметрію. Тому необхідно проводити корекцію виявлених порушень як на ураженій, так і на здоровій стороні.

Ботулотоксин вводиться в гіпертонічності м`язи здорової сторони і в зони контрактур і синкинезий на ураженій стороні.

Одним з важливих напрямків естетичної неврології є лікування пітливості. За статистикою гіпергідроз зустрічається у чоловіків в 1,5 рази частіше, ніж у жінок. З причин виникнення гіпергідроз поділяють на первинний (так званий есенціальний) і вторинний (на тлі інших захворювань). За поширеністю гіпергідроз може бути генералізованим і локальним. Есенціальний гіпергідроз - найчастіша форма розладів потовиділення, частіше зустрічається локальний гіпергідроз в області пахвових западин, долонь і стоп. У пацієнтів з есенціальним гіпергідрозом відзначено як збільшення кількості потових залоз, так і підвищення їх реакцій на звичайні, навіть несуттєві, стимули. Як правило, есенціальний гіпергідроз проявляється з дитинства, різко посилюючись в пубертатний період.

Перш ніж поставити діагноз есенціального (первинного) гіпергідрозу, необхідно виключити цілий ряд захворювань неврологічної, ендокринної та соматичної природи, що викликають вторинний гіпергідроз. В останні роки в усьому світі найбільш популярним способом лікування локального гіпергідрозу стало внутрішньошкірне введення ботулотоксину. Після лікування ніколи не виникає компенсаторний гіпергідроз. Ботулотоксин може застосовуватися для лікування всіх видів локального гіпергідрозу, як первинного, так і вторинного, в тому числі і таких рідкісних форм, як гіпергідроз особи, голови, пахової області.

Важливим напрямком естетичної неврології є аналіз причин побічних ефектів і небажаних явищ. Природа побічних ефектів може бути різною, нерідко побічні ефекти проявляють наявну приховану патологію, зокрема, асиметрія впливу може виявити патологію лицьового нерва, а головний біль може свідчити про залучення системи трійчастого нерва або компенсаторному напрузі потиличних м`язів. У всіх випадках виникнення небажаних явищ першим кроком повинно стати виявлення діагностично значущих побічних ефектів і подальше неврологічне обстеження, а потім вже корекція, якщо це можливо, естетичних недоліків.

Неадекватний або несиметричний ефект ін`єкції, навіть у випадках коректного введення і правильно розрахованої дози, може бути пов`язаний з багатьма причинами: асиметрія будови м`язів, слабкість сполучної тканини, стан після перенесених операцій, ендокринні та метаболічні порушення, фаза менструального циклу (небажано робити ін`єкцію під час менструації) і ін. Тому правилом повинно бути прагнення досягти не максимально можливого, а оптимального естетичного ефекту.

Таким чином, в естетичній неврології пріоритетним стає діагностичне напрямок, що дозволяє лікаря-косметолога на ранніх стадіях запідозрити можливе неврологічний розлад і вжити своєчасних заходів. У цьому сенсі ін`єкція ботулотоксину є не тільки перевіреним і надійним лікувальним і естетичним засобом, але і важливим діагностичним методом.

Стаття друкується в скороченні.
За матеріалами rmj.ru

Estet-portal.com пропонує подивитися майстер-клас Ольги РАТМИРІВНА Орлової з проведення процедури ін`єкцій ботулотоксину - для жінок і для чоловіків, який вона представила на XIV Міжнародному симпозіумі з естетичної медицини (Москва, 2015).