Дпп-4 інгібітори: порівняльний аналіз препаратів для лікування цукрового діабету 2 типу

Різні інгібітори ДПП-4 відрізняються за своїм метаболізму (саксагліптін і вілдагліптін метаболізуються в печінці, а сітагліптін немає), за способом виведення і дозі

Перший інгібітор діпептіділпептідази 4 (ДПП-4) сітагліптін був затверджений в 2006 році в якості препарату для лікування діабету одночасно зі змінами способу життя. Комбінований продукт сітагліптіном і Глюкофаг був затверджений FDA в 2007 році. Другий інгібітор ДПП-4, саксагліптін, був схвалений в США як ізольовано, так і в комбінації з метформіном, сульфонілсечовиною або Тіазолідиндіони. Застосування інгібітору ДПП-4 вілдагліптіна було схвалено в Європі і Латинській Америці також в комбінації з метформіном, сульфонілсечовиною або Тіазолідиндіони. Два інших інгібітору ДПП-4 також доступні (лінагліптін і алогліптін).

У цьому огляді будуть розглянуті лише три перші препарату (сітагліптін, саксагліптін і вілдагліптін). Торгові назви цих препаратів: Сітагліптін - Янів, саксагліптін - Онгліза, вілдагліптін - Галвус.

Різні інгібітори ДПП-4 відрізняються за своїм метаболізму (саксагліптін і вілдагліптін метаболізуються в печінці, а сітагліптін немає), за способом виведення і дозі. Вони схожі, проте відмінна їх ефективність щодо зниження рівня глюкози (HbA 1c), профілю безпеки і переносимості пацієнтом.

Як інгібітори ДПП-4 знижують рівень глюкози в крові? Порівняльний аналіз

Вплив інгібіторів ДПП-4 на рівні HbA 1c в крові в якості монотерапії або в комбінації з іншими пероральними цукрознижувальними препаратами було протестовано в декількох дослідженнях тривалістю 12-52 тижнів. Результати цих важливих випробувань були розглянуті Девідсон (Davidson JA. Advances in therapy for type 2 diabetes: GLP-1 receptor agonists and DPP-4 inhibitors.Cleve Clin J Med 2009-76(Suppl. 5): S28-S38pmid: 19952301) та будуть коротко тут наведені.

Лікування сітагліптіном показало середнє зниження рівня HbA 1c на 0,65% після 12 тижнів лікування, 0,84% після 18 тижнів лікування, 0,85% після 24 тижнів лікування, 1,0% після 30 тижнів лікування, а також 0,67 % після 52 тижнів лікування.

Лікування саксагліптіном показало середнє зниження рівня HbA 1c 0,43-1,17%.

Лікування вілдагліптіном показало середнє зниження HbA 1c рівня на 1,4% після 24 тижнів в якості монотерапії в підгрупі пацієнтів без попереднього перорального лікування і після короткого періоду часу від постановки діагнозу цукровий діабет.

1. У мета-аналізі, який включав інформацію про лікування цукрового діабету 2 типу сітагліптіном і вілдагліптіном довше 12 тижнів у порівнянні з плацебо та іншими пероральними цукрознижувальними препаратами (Amori RE, Lau J, Pittas AG. Efficacy and safety of incretin therapy in type 2 diabetes: systematic review and meta-analysis. JAMA 2007-298: 194-206pmid: 17622601) показали зниження рівня HbA 1c на 0,74%. Цей результати цукрознижувальних властивостей інгібіторів ДПП-4 був лише трохи менш ефективним, ніж сульфонілсечовини і настільки ж ефективним, як у метформіну і тіазолідиндіонів щодо зниження рівня глюкози в крові.
2. У дослідженнях з комбінованою терапією інгібіторами ДПП-4 і метформіном в одній таблетці результати були ще краще через двох можливих прічін.Во-перше, метформін впливає на підвищення регуляції рівня глюкагоноподобного пептиду 1 (GLP-1), і, отже, цей препарат посилює інкретіновий ефект інгібіторів ДПП-4. Друге можливе пояснення поліпшених результатів при застосуванні комбінованого препарату є поліпшення ситуації з дотриманням пацієнтами схеми лікування (застосування одного перорального препарату замість двох).
3. На сьогоднішній день немає ніяких публікацій про довгострокової комплексної терапії цими препаратами і ін`єкціями інсуліну.

ДПП-4 інгібітори і маса тіла пацієнтів

Дослідження про вплив інгібіторів ДПП-4 на масу тіла пацієнта продемонстрували різні результати. Носчітается, що препарати цієї групи чинять нейтральну дію на масу тіла. Дослідження, присвячені лікуванню сітагліптіном, показали мінливість між 1,5 кг втрати ваги за 52 тижні терапії до 1,8 кг приросту маси тіла протягом 24 тижнів терапії. Дослідження, присвячені лікуванню вілдагліптіном, показали мінливість між 1,8 кг втрати ваги до 1,3 кг приросту маси тіла протягом 24 тижнів терапії. Аналогічні дослідження, присвячені саксагліптіну, показали мінливість між 1,8 кг втрати ваги до 0,7 кг приросту маси тіла протягом 24 тижнів терапії. У мета-аналізі 13 досліджень, що стосуються лікування всіма трьома інгібіторами ДПП-4, ефект цієї групи препаратів щодо маси тіла був нейтральним.

Безпека застосування ДПП-4 інгібіторів

Побічні ефекти при застосуванні сітагліптіна

У контрольованих клінічних дослідженнях монотерапії та комбінованої терапії сітагліптіном, загальна частота побічних реакцій у брали сітагліптін пацієнтів була подібна до такої в групі плацебо. Припинення лікування через побічних реакцій також було схожим з плацебо. Найбільш часто повідомлялося про такі побічні реакції, як назофарингіт, інфекції верхніх дихальних шляхів, а також головний біль.

Під час пост спостереження гострий панкреатит діагностували у 88 пацієнтів, що приймали сітагліптін або метформін + сітагліптін в період з жовтня 2006 року по лютий 2009 року. У 19 осіб з 88 (21%) випадки панкреатиту відзначалися протягом 30 днів з моменту початку лікування сітагліптіном або метформіном + сітагліптіном. Госпіталізація була потрібна 58 (66%) хворим. Після припинення сітагліптіна 47 з 88 випадків (53%) панкреатиту були вилікувані. Причинні відносини між сітагліптіном і панкреатитом були встановлені. Сам діабет є фактором ризику розвитку панкреатиту. Інші фактори ризику, як гіперхолестеринемія, гіпертригліцеридемія і ожиріння були присутні в 51% випадків.

Під час постмаркетингових спостережень були зареєстровані серйозні алергічні реакції, включаючи анафілактоїдні реакції, ангіоневротичний набряк і дерматологічні реакції (наприклад, синдром Стівенса-Джонсона). Ці реакції, як правило, виникали через 3 місяці після початку лікування сітагліптіном, причому деякі відзначалися вже після першої дози.

Побічні ефекти при застосуванні сітагліптіна

Серед учасників клінічних досліджень, які щодня приймали 2,5 або 5 мг саксагліптіна, один препарат або в комбінації з метформіном, Тіазолідиндіони або глібенкламідом, у 1,5% відзначали: гіперчутливість, кропив`янку та набряк обличчя (ангіоневротичний набряк), в порівнянні з 0 , 4% в групі плацебо. Саксагліптін може викликати лимфопению. У порівнянні з даними отримували плацебо осіб середнє зниження абсолютної кількості лімфоцитів становило 100 клітин / мкл серед брали 5 мг саксагліптіна щодня. Кількість лімфоцитів 750 клітин / мкл відзначалося у 05% пацієнтів, які отримували 2,4 мг саксагліптіна- у 1,5% пацієнтів, які отримували 5 мг саксагліптіна і у 0,4% отримували плацебо пацієнтів.

Побічні ефекти при застосуванні вілдагліптіна

Основні побічні реакції у застосовували вілдагліптін осіб: гіпоглікемія, кашель і набряки. В узагальненому аналізі більше 8000 пацієнтів ферменти печінки (аспартатамінотрансфераза та аланінамінотрансфераза) більш ніж в три рази перевищували верхню межу норми у пацієнтів, які отримували 100 мг вілдагліптіна один раз в день (0,86%) у порівнянні з пацієнтами, що приймали 50 мг вілдагліптіна 1 раз в день (0,21%) або 50 мг вілдагліптіна 2 рази в день (0,34%). Частота плацебо в цьому аналізі склала 0,4%.

Серцево-судинні ефекти включають гіпертонію (1,1-5,7%) і периферичні набряки (3,8-5,9%). Головний біль і запаморочення були також зареєстровані (1,9-12,9%). Назофарингіт та інфекції верхніх дихальних шляхів були повідомлені, аналогічно сітагліптіну.

У мета-аналізі клінічних досліджень щодо лікування сітагліптіном і вілдагліптіном, не було збільшення числа випадків гіпоглікемії в порівнянні з контрольною групою. Підвищений рівень захворюваності гипогликемией спостерігався в групі лікування сульфонілсечовини. Що стосується виникнення інших серйозних побічних ефектів, ці дослідження не показали підвищену захворюваність в групі лікування інгібітором ДПП-4 в порівнянні з контрольною групою. У групі хворих, які отримували GLP 1-аналоги, спостерігалася злегка підвищена частота гіпоглікемії в порівнянні з контрольною групою. Підвищений ризик розвитку серцево-судинних ускладнень не був виявлено ні в одному з трьох препаратів інгібіторів ДПП-4.

ДПП-4 інгібітори і серце

В останні роки були опубліковані результати декількох досліджень про захисний ефект інкретинів на серце (в основному GLP-1 аналоги), а також про благотворний вплив інгібіторів ДПП-4. У дослідженнях, проведених на мишах, що не володіють ДПП-4 рецепторами, які брали сітагліптін, дослідники діагностували гострий інфаркт міокарда. У цих мишей була показана підвищує регуляція кардіозахисною генів і їх білкових продуктів. В іншому дослідженні на мишах було показано, що лікування за допомогою сітагліптіном може зменшити площу інфаркта- захисний ефект сітагліптіна був Протеїнкінази залежний.

У хворих на цукровий діабет, які також страждають від ішемічної хвороби серця, було показано, що лікування сітагліптіном поліпшило функцію серця і перфузію коронарної артерії. Frederich і ін. Опублікували ретроспективне дослідження про вплив лікування саксагліптіном на серцево-судинну захворюваність і смертність. У цьому дослідженні не був відзначений підвищений ризик серцево-судинної захворюваності та смертності.

Що стосується факторів ризику коронарних захворювань серця, інгібітори ДПП-4 можуть сприяти зниженню тиску крові. Мистри і ін. Показав, що сітагліптін справив невелике, але статистично значуще зниження на 2-3 мм рт.ст. систолічного і на 1,6-1,8 мм рт.ст. діастолічного артеріального тиску крові гостро (1 день) і в стаціонарному стані (день 5) у недіабетичних хворих від легкого до помірного гіпертензії.

Також було виявлено, що інгібітори ДПП-4 впливають на постпрандиальная рівні ліпідів. Матікайнен і ін. Показали, що лікування вілдагліптіном протягом 4-х тижнів покращує постпрандиальная тригліцериди в плазмі і аполіпопротеїну В-48-яке містить багатих триглицеридами метаболізм ліпопротеїнів частинок після вживання пацієнтами з цукровим діабетом 2 типу багатою жирами їжі.

Boschmann і ін. Припустили, що гальмування ДПП-4 підсилює постпрандиальную мобілізації ліпідів і окислення при активації симпатичної системи, а не внаслідок прямого впливу на метаболічний статус. Інші вчені оцінювали постпрандіальний синтез ліпідів і секрецію у тварин. Вони виявили, що ДПП-4 інгібування, або фармакологічне збільшення GLP-1 рецептора (GLP-1R) сигналізації, зменшує кишкову секрецію тригліцеридів, холестерину та аполіпопротеїну В-48. Крім того, ендогенна сигналізація GLP-1R має важливе значення для контролю кишкового біосинтезу ліпопротеїнів і секреції.

Ці дослідження та інші аналогічні проводяться дослідження дають лікарям надію, що інгібітори ДПП-4, як група лікарських засобів матиме благотворний вплив не тільки на рівень глюкози в крові, але і на роботу серця і коронарних артерій.

Порівняння GLP-1 аналогів і ДПП-4 інгібіторів

У дослідженні порівняно короткострокового 2 тижневого лікування екзенатід проти сітагліптіна результати були краще після обробки екзенатід. Їх вимірювали за кількома параметрами: зниження постпрандіальної глюкози, підвищення рівня інсуліну, зниження рівня глюкагону і зниження споживання калорій. Pratley і ін. Опублікував перший довгострокове проспективне дослідження: порівняння лікування Ліраглутид в порівнянні з сітагліптіном у хворих на цукровий діабет 2 типу, які застосовували 1500 мг / сут метформіну, вимір рівня HbA 1c рівня (75-10%). Результати цього дослідження показали зниження HbA на 1,5%, коли пацієнти щодня отримували 1,8 мг Ліраглутид, 1,23% при щоденному лікуванні 1,2 мг Ліраглутид, 0,9% при щоденному лікуванні 100 мг сітагліптіна. 3,38 кг зниження ваги спостерігалося у пацієнтів, які отримували 1,8 мг Ліраглутид, 2,86 кг зниження ваги спостерігалося у пацієнтів, які отримували 1,2 мг Ліраглутид, зниження на 0,96 кг ваги спостерігалося у пацієнтів, які отримували 100 мг сітагліптіна. Крім того, у пацієнтів, які отримували ліраглутид, було відзначено зниження обхвату талії, але не значне зменшення співвідношення талії до стегон. Три групи лікування виявили зниження систолічного і діастолічного кров`яного тиску, але тільки в групі лікування Ліраглутид спостерігалося збільшення частоти серцевих скорочень. У групі лікування Ліраглутид спостерігалося збільшення випадків незначних побічних ефектів, таких як нудота і блювота (21-27%) у порівнянні з групою лікування сітагліптіна (5%). Зниження гіпоглікемії було подібним (5%) у всіх групах лікування.

Лікування хворих на цукровий діабет препаратами з інкретіновий сім`ї є одним з основних і центральних лікарських засобів, доступних для клініциста сьогодні. Це лікування так само ефективно, як і при застосуванні інших відомих пероральних антидіабетичних препаратів, і безпечніше, ніж сульфонілсечовини (у порівнянні з частотою гіпоглікемічних подій). Інгібітори ДПП-4 можуть застосовуватися в якості монотерапії, а також комбінованої терапії з метформіном. При розгляді питання, який препарат вибрати між GLP-1 аналогами і інгібіторами ДПП-4, лікар повинен розглянути такі параметри, як вік пацієнта, час від початкового діагнозу діабету, маса тіла, дотримання і наявність фінансових засобів.

Доцільно застосовувати інгібітори ДПП-4 у осіб похилого віку через їх обмеженого впливу на зниження рівня глюкози в крові і нейтральний ефект на споживання калорій і, отже, менш негативний вплив на м`язи і спільну білкову масу тіла. У молодих пацієнтів з діагнозом цукровий діабет 2 типу, абдомінальним ожирінням і порушенням обміну речовин слід розглянути можливість лікування GLP-1 аналогами, які роблять благотворний вплив на втрату ваги і поліпшення метаболічного профілю. Крім того, інгібітори ДПП-4 (в низьких дозах) безпечні для лікування хворих з помірною і тяжкою нирковою недостатністю, в той час як аналоги GLP-1 протипоказані для цих пацієнтів.