Створення ліків

Раціональна розробка нових ліків в індустрії, в свою чергу, полегшується, коли фундаментальна біохімічна природа нормальних і хворобливих процесів більш широко, хоча і не повністю, вивчена в академічних лабораторіях і стає зрозумілою

У більшості випадків нові ліки створюються в промислових, а не в академічних лабораторіях. Ці два процеси доповнюють один іншого, так як відрізняються різними підходами до вирішення однієї і тієї ж проблеми. Співробітники академічних лабораторій часто з великим інтересом використовують відкриття вчених індустріальних центрів в якості інструменту при з`ясуванні основних механізмів дії препаратів. Відкриття в області індустрії вносять великий вклад в фундаментальні дослідження в галузі фармакології: так були відкриті механізми дії, наприклад, таких препаратів, як ацетилсаліцилова кислота, циметидин. Раціональна розробка нових ліків в індустрії, в свою чергу, полегшується, коли фундаментальна біохімічна природа нормальних і хворобливих процесів більш широко, хоча і не повністю, вивчена в академічних лабораторіях і стає зрозумілою. Наприклад, створення блокаторів гістамінових рецепторів залежало від пізнання того, що гістамін вивільняється в організмі і служить медіатором при розвитку кропив`янки, сінної лихоманки, а також бере участь в нормальній секреції кислоти в шлунку. Ефективність алопуринолу при подагрі могла бути передбачена завдяки встановленим шляхах синтезу в організмі сечової кислоти.

Зцілення людини від раку, цілком можливо, стане можливим, якщо стануть відомі деталі біохімічних процесів в злоякісних і інтактних клітинах, а не внаслідок емпіричного тестування десятків тисяч хімічних речовин, узятих випадково або тому, що вони мають відношення до існуючих щодо неселективних і неефективним протиракову препаратів. Лікарські речовини тестуються на тваринах, у яких рак викликають штучно, або на лініях тварин, які були виведені спеціально для отримання цього захворювання з високою частотою, а також на культурах тканини (хоча в цих умовах клітини набувають нових властивостей). Найчастіше мета досліджень у фармацевтичній промисловості може бути сформульована просто: створення прибуткових ліків. Для того щоб препарат став прибутковим, він повинен бути і корисним і безпечним, а ці його якості в кінцевому підсумку оцінюються клініцистом. Завдання фармакологи полягає в передбаченні цих властивостей за експериментальними даними на тварин з урахуванням обмежень, можливостей факультетів і їх співробітників. Це завдання має бути виконано таким чином, щоб була зведена до мінімуму можливість пропуску корисного лікарського речовини-іншими словами, скрінірующіх програми повинні бути ефективними. Було відзначено, що творці ліків намагаються обмежитися «підробками», для того «щоб ввести в оману» організм хворого-й в цьому є частка істини. Найбільші труднощі експериментальної фармакології полягають в такій організації експериментів на тварин, щоб можна було зібрати максимальну кількість інформації при використанні щодо малого числа тварин і щоб ця інформація мала відношення до людської фізіології і патології. Наприклад, особливо важко спланувати експерименти на тваринах для тестування ліків, якщо їх можлива ефективність спрямована на корекцію психічних порушень у людини, але відносно легко при вивченні антикоагулянтних ефектів, так як тромбоцити у тварин і людини мають подібні механізми і визначити здатність згортання крові нескладно.

Відео: Драг-дизайн. Сучасний підхід до створення ліків

Розробка ліків

Лікарські речовини можна планувати- ця мета може бути досягнута досить часто. Розрізняють чотири принципові підходи до розробки лікарських речовин.

1. Синтез аналогів або антагоністів природних гормонів, аутакоідов або медіаторних субстанцій, або молекул, що змінюють вивчені біохімічні процеси, дозволяє створити принципово нові засоби, які надають терапевтичну дію, наприклад блокатори Н2-гістамінових рецепторів, дофамінові агоністи і антагоністи, блокатори кальцієвих каналів і простагландини. Продуктивність такого підходу до вирішення проблеми створення нових ефективних ліків є вагомим аргументом на користь необхідності проведення фундаментальних наукових досліджень і всебічної їх підтримки з боку суспільства. Тільки розуміння сутності процесів, що відбуваються в здоровому організмі, і їх порушення при захворюванні дозволяє вирішити питання про шляхи впливу на організм для досягнення здоров`я і щастя людства (той факт, що цілком серйозні спроби вивчення можуть ні до чого не привести, лише обгрунтовує необхідність подальших і досконаліших досліджень, а не відмова від них або припинення їх).
2. Зміна структуру відомих ліків, ймовірно, дозволить створити масу препаратів, що володіють подібними властивостями, але принципово не відрізняються один від одного. Однак модифікація молекули, вироблена цілеспрямовано, може привести до змін в структурі настільки важливим, що це дозволяє усунути в ліках одні властивості і надати йому абсолютно нову активність, що призводить до створення принципово нових лікарських засобів, наприклад сульфаніламідів (протибактерійні), похідних сульфомочевіни (гіпоглікемічні ), тіазидних з`єднань (діуретики), диакарба (інгібітор карбоангідрази), ацетазоламіду, що застосовується при глаукомі. Всі вони походять від перших сульфаніламідів, синтезованих в 30-і роки.
3. Рандомізований скринінг. Принципово нові хімічні речовини, синтезовані або отримані з природних джерел, піддаються скрінірующіх дослідженню на тварин з допомогу набору тестів, призначених для виконання цікавлять дослідника ефектів. Подібний скринінг в даний час являє собою дуже складне дослідження.
4. Виявлення нових властивостей у ліків, вже застосовуються в клініці, в результаті ретельного обстеження і спостереження за їх дією на різні системи організму. Наприклад, таким чином було встановлено гіпотензивну властивість бета-блокаторів, протівотромботіческімі активність у ацетилсаліцилової кислоти.

Процес створення нових ліків

Процес створення нових ліків можна представити в такий спосіб. A. Ідея або гіпотеза. Б. Синтез речовин. B. Дослідження на тваринах [різні (миші, щури, морські свинки, кролики, кішки, собаки, мавпи) при дослідженні різних речовин]. I. Фармакологія. 1. Властивість, що лежить в основі передбачуваного терапевтичної дії. 2. Інші види дії: класифікація за основними фізіологічними системам. 3. Взаємодія з іншими лікарськими засобами, з якими в подальшому можливо сумісне використання (ці дослідження можна проводити на останніх етапах вивчення). 4. Фармакокінетика: токсикологічні дослідження не можуть проводитися в достатній мірі задовільно без даних щодо фармакокінетики речовини в організмі тих видів тварин, на яких проводять вивчення токсичності. II. Токсикологічні методи дослідження. 1. Одноразове введення дози (гостра токсичність). 2. Повторне введення речовини (підгостра, проміжна і хронічна токсичність). 3. Звичайні дослідження за токсичністю: а) принаймні, використовують два види ссавців (тільки один з них відноситься до гризунів) - б) принаймні, два різних шляхи введення, з них один, яким передбачається користуватися при лікуванні людини- в ) реєстрація ознак прояви токсичності з вивченням механізму розвитку смерті-визначають характер ураження (органів-мішеней), т. е. недостатньо вказати, що доза, в 10 разів більша за ту, що запропонована для лікування хворого, не викликала пошкодження в організмі тварин. 4. Тривалість досліджень при повторному введенні препарату: 5. Вивчення токсичності на тваринах при повторному введенні лікарської речовини зазвичай поділяють на два періоди: короткочасний (2-4 тижні), при якому отримують орієнтовну інформацію для планування подальших дослідів, і тривалий: а) застосування трьох доз: мала, близька до передбачуваної терапевтичної у людини, максимальна для виявлення передбачуваної токсичності і промежуточная- б) якщо лікарська речовина являє собою попередник (пролекарство), тобто в початковому вигляді інертно і потрібно, щоб воно піддалося метаболічним перетворенням в організмі для переходу в активну форму, то необхідно, щоб у кожного виду експериментальних тварин також було встановлено його перетворення в активну форму-в) препарат слід вводити тваринам протягом 7 днів. У минулому, однак, це відбувалося по-іншому. Очевидно, деяким фірмам було зручно взяти в якості прикладу для наслідування 5-денний робочий тиждень для людини як цілком підходить для проведення експериментів на тваринах тієї ж продолжітельності- г) контрольовані дослідження (моніторинг) на тварин повинні включати в себе наступне: визначення обсягу споживаного корму , маси тіла, зміни поведінкових реакцій і стану, дослідження крові, біохімічні показники і аналіз сечі (для визначення функції органу), а також іншої контроль, зокрема візуальний за відповідними особливостями даного препарату або за його прийомом тваринами- д) всім тваринам, які загинули під час дослідження, необхідно провести аутопсію (слід пам`ятати про необхідність попередження канібалізму тварин), так як це може призвести до втрати потенційно цінних даних-е) після закінчення періоду дослідження всіх тварин забивають, а їх органи піддають гістологічним ісследованіям- перелік тканин, необхідних для проведення дослідження (у Великобританії), становить 30 наіменованій- ж) існують виключення для більшості або для всього перерахованого вище-наприклад, практично неможливо вивчити такий терапевтичний ефект, як розвиток гіпоглікемії, так як вона може бути викликана застосуванням дуже високої дози препарату-не завжди можливо вивчити токсичні зміни в органах-мішенях. III. Спеціальні токсикологічні методи дослідження. 1. Мутагенність. Бактеріологічні тести на мутагенність дозволяють визначити вогнище мутації (парні в генах-регуляторах і пошкодження клітинних макромолекул). Їх потрібно проводити завжди. Недостатньо піддавати мікроорганізми впливу препаратів тільки в умовах in vitro, так як в організмі тварин або людини можуть утворюватися метаболіти лікарської речовини, що володіють мутагенними властивостями. Необхідні тести, розроблені на тварин, наприклад внутрішньоочеревинне введення мікроорганізмов.2. Проведення досліджень на канцерогенність не потрібно до початку ранніх фаз випробування на людині, якщо тільки відсутні серйозні підстави припускати ймовірність канцерогенного дії препарату: наприклад, при дослідженні на мутагенність отримано позитивний результат, структура препарату і його метаболітів у людини дозволяє припустити його канцерогенність або гістопатологічні зміни в органах, отримані при вивченні хронічної токсичності, змушують підозрювати ймовірність мутацій. Якщо передбачається, що людина буде отримувати лікарський засіб більше року, тоді в експерименті дослідження на канцерогенність має проводитися в повному обсязі (на протязі майже всього життя тварини). Вивчення канцерогенності (онкогенности) включає в себе: а) дослідження на двох видах тварин зі встановленою низькою частотою розвитку спонтанних опухолей- б) отримання необхідних даних про метаболізм лікарського засоби-в) використання трьох доз: високою, але з урахуванням мінімального токсичного впливу-низької , яка перевершує терапевтичну (фармакологічно ефективна доза) в 2-3 прийому-проміжну (середня геометрична між високою і низькою дозами) - г) тривалість дослідження у щурів - 24 міс (і додатково протягом 6 міс для оцінки результатів), у мишей і хом`яків - 18 міс, т. е. протягом більшого періоду їх життя. У міру тривалості дослідження підвищується цінність тварин, так як їх відмінок при епідеміях або з інших причин, які не мають відношення до проведеного дослідження, викликає необхідність повторного вивчення- це може на багато років затягнути програму випробувань на безпеку препарату-д) після завершення тестів, згідно наявними інструкціями (у Великобританії), має бути проведено гістологічне дослідження 30 видів тканин організму-проте цей список невичерпний і слід брати до уваги особливі обставини, що виникають при ісследованіі- е) визначення: новоутворенням (пухлиною) вважають популяцію патологічних клітин з неконтрольованою зазвичай підвищеної проліферативної активністю і з іншими менш чіткими морфологічними і функціональними ізмененіямі- вони розвиваються незалежно від фактора, індукований їх виникнення (за винятком індукованих вірусом пухлин) - злоякісна пухлина проникає в навколишні тканини і / або метастазірует- ж) інтерпретація отриманих результатів-найвірогіднішим методом, який доводить небезпека вивчення канцерогенності речовини для людини, є епідеміологічне дослідження- незважаючи на те що більшість речовин, канцерогенних для людини, виявилися канцерогенними і для тварин, все ж невідомо, наскільки речовини, канцерогенні для тварин, канцерогенні і для людини. «Екстраполяція на людину даних, отриманих в експерименті, - важка, а іноді і довільна процедура ...»

Відео: Infinite science - Створення ліків за допомогою комп`ютерного моделювання

«Імовірність ризику канцерогенності у людини збільшується, якщо виявляють великий розмір злоякісних пухлин, що розповсюджуються на специфічні тканини, при цьому тварина отримувало досліджувана речовина тим же шляхом, яким його отримує і людина, а доза речовини дорівнює або менша за ту, що викликає мінімальну токсичність. За інших обставин досліджувана речовина вважається слабким канцерогеном, і ризик його застосування зіставляється з його цінністю в якості лікарського засобу ». з) існує нагальна потреба в розробці короткочасних тестів для визначення канцерогенності досліджуваного речовини. Це важливо не тільки тому, що дозволить здешевити дослідження, але і прискорить їх виконання до початку введення препарату людині. Однак доступні в даний час короткочасні методи дослідження на мутагенність не можуть замінити офіційно необхідну вивчення канцерогенності на тварин в тому обсязі, який дозволить встановити потенційну канцерогенність препарату. Позитивні результати, отримані при короткочасному дослідженні, завжди вимагають проведення дослідження в повному, офіційно необхідному обсязі. Якщо ж результати короткочасних спостережень були негативними і препарат не виявив мутагенних властивостей, це не виключає необхідності виявлення його канцерогенності по повній програмі. Може виникнути питання: чому нове з`єднання можна призначити людині до завершення необхідних повних за обсягом досліджень на канцерогенність. Відповіді бувають наступними: досліди на тваринах мають невизначений предсказательное значення, обов`язкове завершення повних досліджень на канцерогенність зробило б розробку соціально бажаного препарату до надзвичайності дорогої і навіть привело б до ризику припинення його розробки. Це могло б затримати розробку корисного лікарського препарату, а в той же час все зростаюче число тестів було б проведено з речовинами, які в кінцевому підсумку були б заборонені з яких-небудь інших причин. Все це може представлятися кому-то правильним чи неправильним, але така проблема, яка існує в дійсності.

IV. Вплив на репродуктивні процеси. Проводиться з метою визначення токсичного впливу на: чоловічі і жіночі гамети- внутрішньоматковий гомеостаз- ембріогенез- плід- метаболізм в організмі матері, що призводить до ураження плоду-зростання і розвиток матки-роди- постнатальний розвиток, смоктальний рефлекс новонародженого і лактацію- віддалені ефекти у потомства, наприклад на поведінку, генеративную функцію-наступне покоління. При вивченні деяких ефектів необхідне проведення експерименту не менше ніж на двох видах тварин (наприклад, при дослідженні ембріотоксичності), в інших випадках достатньо одного виду (наприклад, при визначенні впливу на перинатальне розвиток, плодючість). Як правило, при проведенні експерименту використовують три дози. Дослідження фармакокінетики слід проводити на вагітних тварин, а концентрацію лікарської речовини визначають як в організмі самки, так і її плоду. Результати аутопсії і гістологічного дослідження, передбачених при вивченні впливу на репродуктивну функцію, служать основним документом при лабораторних дослідженнях.

Етичні питання використання тварин при створенні ліків

Багато досліджень проводяться на анестезірованних тварин, забитих «гуманними» методами, або на ізольованих органах тварин. Однак в даний час не існує іншої моделі, в якій поєднувалися б взаємозалежність системи функціонування різних органів і метаболізм з утворенням біологічно активних продуктів перетворення. Серйозні сумніви можуть виникати щодо токсикологічних дослідів, що заподіюють тварині багато страждань. Всі вони будуть абсолютно невиправданими, якщо в результаті не будуть отримані дані, корисні для людини. Багато в чому функції тварин схожі з такими у людини, однак існують і помітні відмінності.

Відео: Створення єдиного ринку ліків ЄАЕС знизить ціни на медикаменти

статистична значимість

Якщо передбачається, що один метод лікування ефективніше іншого, то для того, щоб з`ясувати істину (в цьому тільки здається дивина), слід почати з перевірки гіпотези про те, що методи в рівній мірі ефективні або ж неефективні. У цьому випадку можна говорити про гіпотезу відсутності відмінності (нульова гіпотеза). Так, якщо лікування проводилося в двох різних групах хворих (порівняння між хворими) або якщо кожен хворий пройшов курс лікування кожним із препаратів (порівняння на тих же хворих) і при цьому було виявлено, що один з методів лікування ефективніше іншого, то необхідно встановити, чи дійсно отримана різниця обумовлена перевагою одного методу перед іншим. Статистичний тест на достовірність показує, як часто відмінність у величинах могло б бути обумовлено випадковістю (випадкові впливу), якщо в реальності відсутня відмінність між методами лікування. Якщо ж результати тесту такі, що отримане статистичне відмінність все ж малоймовірно, тому що в дійсності воно відсутнє, то лікар може самостійно вирішити питання про те, чому слід довіряти, або принаймні поступити так, як якби було встановлено реальну перевагу одного з методів, і визнати це у практичній діяльності. Відмінності можуть бути статистично достовірними, але клінічно не мають великого значення.

Тест на статистичну достовірність в клінічному дослідженні

В рівній мірі виявлення відмінностей може показати їх відсутність в ефективності двох методів лікування, хоча все ж є шанс, що в дійсності воно все ж існує. При правильно спланованому клінічному дослідженні можливо обчислити вірогідність того, чи можна не помітити реального відмінності при певній його величиною після завершення даного обсягу досліджень. У клінічній практиці слід мати на увазі, що якщо результати тесту на статистичну достовірність правильності «нульової гіпотези» свідчать про відсутність відмінностей між методами лікування тільки в п`яти випадках при 100-кратному проведенні експерименту, то таке розходження можна прийняти за достатній доказ того, що «нульова гіпотеза», цілком ймовірно, неправомірна (але не неможлива), тоді як насправді реальну різницю між методами лікування є. Такий рівень ймовірності в терапевтичних випробуваннях виражається як статистично значущі відмінності або значущі при 5% рівні, або при р = 0,05 (р означає відсоток, розділений на 100, т. Е. Випадкова пропорція).статистична значимість просто означає невелику ймовірність відсутності різниці в ефективності двох методів лікування. Якщо при проведенні математичного аналізу виявляють, що гіпотеза відсутності відмінностей вірна ведеться спостереження відхилень або ще більш виражених тільки один раз при 100-кратному повторенні експерименту, зазвичай вважають, що отримані результати статистично високовірогідним при 1% рівні, або при р = 0,01. Статистичні тести не є докази переваг того чи іншого методу, так як вони свідчать лише про ймовірність. Клініцист має право визнати результати випробування правильними при їх статистичної значущості (Р = 0,05), якщо у нього є достатньо доведене теоретичне обгрунтування для того, щоб очікувати подібний результат. У той же час лікар може відмовитися визнати висновок, отриманий на підставі аналізу, якщо він теоретично неможливий або суперечить його клінічним досвідом, незважаючи на те що відмінність виявиться статистично релевантними (р = 0,001). І це буде розсудливим. Важливо не опинитися в «лещатах» статистичних показників, але не менш важливо уникнути ігнорування очевидних даних. Статистику можна визначити як комплекс методів для прийняття мудрого рішення перед обличчям невизначеності. правильно використовуваний статистичний аналіз - Дуже цінний інструмент для вдосконалення методів лікування. Багато дослідників вважають, що статистично значущі результати дослідження- Це все, що необхідно отримати (редактори намагаються публікувати результати випробувань зі статистично значущими і відкидають зі статистично незначущими відмінностями, так як дослідження при відсутності відмінностей здаються їм нецікавими). Це не вірно. Слід оцінювати помилки терапевтичних експериментів двох типів. I тип - виявлення відмінностей в ефективності методів лікування, хоча в дійсності вони отсутствуют- II тип - відмінність не виявлено, тоді як в дійсності воно є, причому настільки виражено, що у лікарів виникає питання: чим воно викликано? Клініцисту слід вирішити також питання про те, чи приймає він помилку II типу і з яким рівнем імовірності, якщо він повинен використовувати дані досліджень для лікування хворих. Таким чином, тільки вказівка на статистичну значущість відмінності в ефективності двох методів лікування не може дати відповідь на питання про вибір найбільш ефективного з них. Наприклад, результати досліджень свідчать про те, що статистична достовірність відмінностей відсутня. Це означає, що порівнювані між собою величини не мають при даних умовах відмінностей, але при інших умовах, наприклад при збільшенні числа спостережень, статистична достовірність могла б придбати більшу значимість, т. Е. Ймовірність стати статистично значущим, що служить інтересам клініцистів, так як дозволяє довести перевагу методу, який видається більш цінним. Відсутність статистичної достовірності відмінностей по-різному інтерпретується в залежності від числа обстежених хворих, наприклад 50 або 500. При збільшенні числа спостережень ймовірність достовірності збільшується. При невеликому числі така можливість значно менше, хоча може бути важлива клінічно, не дивлячись на те, що зміна реєструється показника реакції на лікування саме по собі невелика. Статистично недостовірний результат можна інтерпретувати як не має клінічного значення, якщо, за даними повідомлення, довірчий інтервал між отриманими результатами розбіжності методів лікування вузький. Клінічні випробування передбачають вимір таких показників, як біль, набряки, АТ, частота нападів болю в серці. Вказівка на 95% довірчий інтервал для середніх значень відмінності між двома методами лікування означає: а) сумісність найменших і найбільших істинних значень конкретних даних (наприклад, ефективність методу лікування) при 5% рівні достоверності- б) діапазон, всередині якого з певністю (95% ) знаходяться справжні або дійсно важливі значення, наприклад, різниці ефективності методу лікування. довірчі інтервали свідчать про точність проведеного дослідження, а їх великий діапазон - про недостатній інформативності незалежно від достовірності або недостовірності зареєстрованого відмінності. Він попереджає не надавати великого значення або довіри результатами невеликих за обсягом досліджень. Довірчі інтервали особливо корисні при інтерпретації даних таких досліджень, так як вони вказують на ступінь невизначеності отриманих результатів, наприклад при визначенні різниці між двома середніми величинами (мається або відсутній статистичне відмінність). Використання середніх даних в поєднанні з довірчим інтервалом дозволяє отримати правильну оцінку. Так, наприклад, якщо різниця в ефективності двох методів лікування статистично недостовірна, а довірчий інтервал для середніх значень широкий, то подібне відмінність сумісно з правочинністю «нульової гіпотези», т. Е. Відсутній реальну різницю між методами лікування або частота істотного небажаного або основного позитивного ефекту, що є дуже важливим. Така ситуація виникає лише при невеликому числі спостережень, її можна уникнути, якщо тільки заздалегідь розрахувати мінімальне число спостережень, необхідне для встановлення з високою ймовірністю корисного ефекту, раніше визначеного клініцистом, або його відсутність. Результати дослідження, що не дозволяють прийти до певного висновку, не приносять користі і неетичні, так як створюють ризик для хворих, займають у фахівців час і вимагають невиправданих фінансових витрат. Сплановане дослідження повинно бути інформативним (мати адекватну «силу»), наприклад, забезпечити принаймні 80% шансу виявлення бажаного ефекту при вузькому довірчому інтервалі і 5% статистичної достовірності (р = 0,05). Марно починати дослідження з шансом забезпечити встановлення мети, що стоїть перед дослідниками менш ніж в 50% випадків, т. Е. Якщо його предсказательная «сила» занадто мала. Однак такі невеликі за обсягом дослідження проводяться нерідко, а їх результати публікуються без вказівки довірчих інтервалів, що варіюють показників середніх, які виявили б їх неспроможність. При проведенні досліджень звіт повинен містити певні відомості.

Відео: ЛІКИ ЦЕ БІЗНЕС!

1. Спостережуване відмінність ефективності лікування в двох групах статистично недостовірно (рgt; 0,05), але цей результат сумісний (95% довірчий інтервал) з існуючим реальним відмінністю в широкому діапазоні: від +30 до - 20% (т. Е. При майже однаковій величиною значень протилежного знака) - широкий діапазон розкиду свідчить про те, що результати досліджень виявилися марними, тому що не тільки діапазон коливань у відмінності ефекту широкий, але і отримані значення у відмінності ефекту не відрізняються від нуля ( «крутяться» навколо нуля).
2. Спостережуване відмінність між групами, які отримують різне лікування, статистично достовірно (рlt; 0,05), але результат сумісний з існуючими відмінностями від 2 до 35% (в одному і тому ж напрямку) - при такому широкому діапазоні відмінностей можна не отримати об`єктивної оцінки, так як клінічно корисні відмінності в ефекті можуть встановлюватися тільки в межах 20%.

Якщо ж діапазон коливань вузький, наприклад 30-38% і значення вище клінічно необхідної мінімальної величини (20%), що визнається клінічно важливим і статистично значущим, то можна визнати, що отримана надійна інформація, яку слід визнати цінної (якщо вона буде підтверджена даними інших досліджень) для обґрунтування рекомендацій по лікуванню хворих. Якщо всі повідомлення в журналах супроводжувалися подібною інформацією про статистичної достовірності і довірчих інтервалах, в літературі було б менше непотрібних і навіть дезорієнтуючих відомостей з терапевтичних випробувань, так як редактори відмовляли б в публікації матеріалів, які містять цінних відомостей за оцінкою самих авторів.

Обсяг терапевтичного дослідження, число учасників

До початку терапевтичного дослідження необхідно вирішити питання про час його припинення. Необхідна кількість хворих, які беруть участь в ньому, залежить від відмінностей, прийнятих за клінічно важливі, які слід прагнути встановити заздалегідь. Якщо дослідник може попередньо визначити бажане відмінність в ефективності лікування (як якби він уже завершив випробування і обговорює важливість отриманих результатів), то можна підрахувати число хворих, необхідне для того, щоб отримати клінічно значуща відмінність, якщо в дійсності воно реально може існувати. Це отримало назву концепції роздільної здатності (сили) клінічного дослідження (можливість визначення статистично значущої різниці на користь більш підходящого методу лікування, коли відмінності дорівнюють або перевищують клінічно корисні, в яких зацікавлені лікарі). Очевидно, що такий підрахунок слід зробити до початку випробування, а не після його завершення, коли виявиться, що його роздільна здатність занадто мала і що випробування виявилося марним. Зайва впевненість в можливості визначення дуже малих відмінностей здатна привести до необхідності проведення неймовірно великих за обсягом досліджень. Часто необхідно йти на компроміс, приймаючи до уваги те що в розпорядженні дослідників число хворих (що зазвичай завищують), здійсненність завдань і реальну оцінку дійсно має клінічне значення відмінності. Клініцист, який налаштований використовувати в терапевтичних дослідженнях фіксовану групу хворих, зазвичай для вирішення питання про необхідний числі учасників вдається до консультації статистика. Така оцінка може виявитися правильною, якщо лікар повідомить статистику про величину відмінностей, яке йому цікаво визначити, і про те допустимому ризику, який пов`язаний з помилками I і II типів, т. Е. Помилками аналізу результатів, що виражаються у визнанні відмінності, коли воно відсутнє (I тип), і до його невиявлених, коли воно існує (II тип). Результат такого підрахунку зазвичай викликає у клініциста шок, так як він має дуже туманне уявлення про це і зазвичай сповнений ентузіазму щодо очікуваного лікувального ефекту. Він починає в таких випадках говорити про своє бажання насправді визначити «будь» відмінність, хоча б і невелику, що буде «цілком доведено», щоб прийняти його за реально існуюче. Однак те, що лікаря може здатися цілком помірними вимогами, насправді призводить до необхідності включити в випробування неймовірно велике число хворих. Два моменти будуть цілком достатні. Якщо летальність становить 20% (наприклад, при правці в деяких регіонах світу), то в випробування повинна брати участь близько 1000 хворих (подібні дослідження проводилися). Дослідження, в якому буде з 5% достовірністю встановлено перевагу одного з методів лікування (при цьому ефективність останнього збільшується з 75 до 85%), має бути проведено на 500 участніках- в цьому випадку його роздільна здатність складе 80%. Ясно, що чим більша різниця очікується, тим менше буде потрібно хворих, які беруть участь в дослідженні, а чим менше очікуване відмінність, тим число їх більше (ці розрахунки з очевидністю показують, чому контрольовані методи оцінки лікувального ефекту лікарських препаратів все частіше привертають увагу дослідників). Чітко проведене дослідження, що дозволяє отримати помірну ступінь ймовірності того, що його результати підтверджуються іншими дослідниками, слід віддати перевагу дослідженню, метою якого є визначення ефективності методу лікування з абсолютною надійністю. Подібне дослідження або критерій невдач через нудьгу і інших людських слабкостей забезпечить отримання результатів, коли випробувані лікарський засіб уже застаріє. Зазвичай сплановане дослідження проводиться з періодичним статистичним аналізом (щотижневим або щомісячним), і як тільки отримують статистично достовірні відмінності в ефективності лікування, його можна вважати завершеним. Однак, на жаль, неможливо проводити лікування одночасно і періодично проводити статистичну обробку отриманих результатів з метою встановити «як йдуть справи» або для того, щоб перервати дослідження, коли різниця в результатах стане достовірною. Випробування повинно бути завершено з точки зору не тільки оцінки результатів, але і в часі, так як ситуація може змінюватися, в зв`язку з чим можуть змінюватися і статистичні дані-тому короткострокові дослідження можуть бути дезорієнтує і не відповідати істинності порівнюваних засобів. Підтвердження результатів іншими дослідниками необхідно для прогресу не тільки терапії, а й науки взагалі. Нерозумно, досягнувши недостатнього рівня статистичної значущості відмінності (Наприклад, р-0,06), прагнути отримати узгоджений рівень статистичної значущості (наприклад, р = 0,05) за допомогою невеликого збільшення числа хворих, включених в дослідження, сподіваючись на те, що це дозволить отримати р = 0,05 або менше. Не слід навмисне користуватися таким прийомом для отримання достовірної відмінності. Тільки можливості самих методів лікування повинні бути єдиними чинниками, які зумовлюють отримання певних результатів. Однак це лише теоретичні міркування, а практично немає дослідника, який протягом багатьох місяців лікував би хворих, не впевнившись в тому, що відбувається в спостережуваних групах з точки зору статистичних методів оцінки, і який не зазнав би при цьому впливу результатів статистичного аналізу на прийняття рішення про доцільність закінчення або продовження дослідження. Строго кажучи, це не узгоджується зі статистичними принципами, але, без сумніву, така поведінка клініцистів ще спостерігається. Це наводить на думку про те, що найпростішим рішенням було б залишити все як є, а більшість опублікованих значень подумки визнати за подвоєну величину (в порівнянні з тим, що є насправді). Єдиною абсолютно етичною і обгрунтованою альтернативою такого стану було б залучення до досліджень кваліфікованого статистика, який зміг би щотижня піддавати дані комп`ютеризованих аналізу для послідовного планування. Послідовне планування. Цей вид планування був введений в практику в зв`язку з очевидною необхідністю додаткової корекції плану досліджень, яка дозволила б продовжити або припинити їх при отриманні статистично достовірних результатів або при небажаність подальшого їх проведення. Істотна особливість такого планування полягає в тому, що випробування обмежують заздалегідь визначеним часом, тоді як досліднику, згідно з результатами, отриманими до певного моменту, слід було б самому вирішувати, що цей момент настав (деякі з них можуть втриматися від самостійного вибору моменту, коли відмінність статистично значимо, що неминуче призводить до отримання з великою частотою позитивних результатів). Метод послідовного аналізу дозволяє продовжити випробування, але він не позбавлений недоліків: наприклад, в обраний момент необхідно отримати один певний кінцевий результат, хоча при багатьох випробуваннях, наприклад при оцінці протиревматичних засобів, потрібна оцінка багатьох показників. Був знайдений компромісний варіант між випробуванням на фіксованій групі хворих і випробуванням з послідовним плануванням. Це дозволяє проводити формальний статистичний аналіз в кілька заздалегідь визначених етапів і приймати рішення про продовження або припинення дослідження. Проведення таких проміжних аналізів зменшує статистичну достовірність, але несуттєво, якщо їх проводити менше чотирьох разів на протязі тривалого періоду (оскільки проміжний аналіз проводять з урахуванням більш високого, надлишкового рівня помилки I типу, тому загальний ризик її, прийнятий при плануванні, до закінчення випробувань не збільшується). Таке модифіковане послідовне планування відображає реальні умови практичної медицини і забезпечує розумне поєднання вимог статистики та медицини.Консультація статистика при плануванні дослідження необхідна, так як по його завершенні вона вже не може підвищити його роздільну можливість. Тест значущості відмінностей обгрунтовано може бути застосований лише до експерименту, в якому єдиною змінною, систематично розрізняється в групах, служить ефект досліджуваного препарату. Похибки при відборі хворих, їх угруповання, обстеженні та оцінці спостережуваних під впливом лікування змін найважливіших показників призводять до безглуздості статистичної обробки результатів. Статистична обробка старих історій хвороби частіше веде до помилок, ніж приносить користь, і не має наукового значення.

Чутливість клінічних методів досліджень

На жаль, клінічні дослідження не належать до настільки чутливим методам, як того хотілося б клініцистам. Клінічні випробування, в яких порівнюють показник смертності в групах з співвідношенням 1: 3 або більше, високовірогідним, але при різниці в співвідношенні менше 2: 3 ефективність препаратів встановлюється з великими труднощами. Ці сумарні співвідношення дуже важливі, і всі організатори клінічних досліджень повинні їх враховувати. У зв`язку з цим найбільш часта помилка полягає в спробі провести дослідження, при якому різниця в смертності в двох порівнюваних групах не буде перевищувати 2: 3.

Цілком очевидно, що результати одного дослідження рідко дозволяють отримати остаточну відповідь на поставлений лікарями питання. Підтверджують результати, отримані дослідниками інших центрів, грають основну роль у встановленні дійсної ефективності лікарських засобів. Якщо при проведенні дослідження в численних групах результати варіюють, то намагаються зібрати всі матеріали разом і піддати дані відповідної статистичної обробки (але не можна просто підсумовувати групи). Узагальнений аналіз може виявитися повчальним. Однак при цьому обрані для аналізу результати повинні бути високої якості, а з узагальненими результатами слід звертатися з обережністю.