Нові препарати

З усієї кількості речовин, потенційно володіють лікарськими властивостями, новими ліцензованими препаратами стає менш 1%

До кінця XIX століття відкриття нового препарату було виключно результатом випадкової творчої удачі і осяяння. Поль Ерліх (1854-1915) поклав край подібній ситуації, розвинувши ідею і давши наукову основу досліджень в області селективної токсичності. В цілому пошук лікарських речовин заснований на дослідженні їх біологічної селективності і прогнозуванні дії на організм людини.

Вивчення нових препаратів відбувається за участю не тільки багатьох лікарів, але і фахівців, які не мають безпосереднього відношення до призначення лікарських препаратів або не спостерігається за хворими, які приймають їх. Отже, необхідно, щоб не тільки окремі фахівці, а й всі лікарі мали основні відомості про процес відкриття нових препаратів. Фармацевтична промисловість приносить величезну користь, але вона також піддається критиці за її роль в медицині та суспільстві. Критикуючи фармацевтичну індустрію, слід мати на увазі: вона працює під контролем як урядів, так і суспільства, і офіційні регулюють вимоги відіграють вирішальну роль в тому, що має лікар при призначенні препаратів, а запити, пов`язані з лікуванням хворих, лежать в основі можливостей промисловості. Безсумнівно, що створення нового препарату - процес надзвичайно трудомісткий і дорогий. З усієї кількості речовин, потенційно володіють лікарськими властивостями, новими ліцензованими препаратами стає менш 1%, навіть якщо дослідження проводиться на сучасному, оснащеному новітньому обладнанням підприємстві. У природі існує незліченна кількість складних, потенційно корисних або шкідливих для організму людини речовин, джерелами яких служать тварини, рослини, бактерії та гриби. Деякі з них вже зайняли міцне місце в медицині, інші можна використовувати для отримання напівсинтетичних лікарських препаратів, проте більшість нових препаратів належить до суто синтетичних.

Відео: Нові препарати від варроатоза - ефективні, безпечні і дуже доступні за ціною

Фармакологічні дослідження нових препаратів

Знання механізму дії нового потенційного препарату значно полегшує передбачення його властивостей, які проявляться в організмі людини, виходячи з ефектів, отриманих на експериментальних тварин. Слід завжди прагнути встановити механізм дії, що завжди нескладно, але іноді не представляється можливим. Однак багато препаратів були впроваджені в практику і досить успішно використовуються, не будучи піддані вивченню в цьому відношенні (наприклад, антибіотики, гормони при замісної терапії). Механізм дії багатьох препаратів нерідко залишається незрозумілим, наприклад в психіатрії. Будь-які додаткові, важко здійснимі вимоги можуть на тривалий термін відкласти впровадження в практику цінного нового препарату. Однак по відношенню до багатьох препаратів ще до проведення їх клінічних випробувань необхідно встановити певні особливості їх дії. Це, наприклад, відноситься до гіпотензивних засобів, антикоагулянтів, бета-адреноблокатори. При розробці нових препаратів неможливо виробити єдині, неухильно діючі правила. Однак занадто легковажне ставлення до вивчення загрожує подальшими катастрофамі- наприклад, лікарський засіб може знижувати рівень ліпідів в плазмі, але якщо це відбувається на останніх стадіях синтезу ліпідів, препарат може сприяти акумуляції попередників, які мають самі по собі шкідливою дією. З іншого боку, заборона на проведення клінічних випробувань потенційно противосудорожного, протівопсіхотіческого, анестезуючого або протимікробного засобу на тій підставі, що їх виробник не може встановити механізм їх дії, чи обґрунтований. Результати фармакологічних і токсикологічних досліджень дозволяють відтворити картину небажаних і бажаних видів дії препарату. Дані початкових фармакологічних досліджень вже можуть дати деякі уявлення про токсичність, а спеціальні дослідження розширюють їх. Спочатку фармакологічні дослідження проводяться із застосуванням одноразово вводяться, поступово зростаючих доз препарату, але при хронічному експерименті іноді потрібно регулярне введення обраної дози протягом декількох днів або тижнів, оскільки, крім впливу на швидко реагують органи, нові препарати можуть впливати і на функції, зміна яких відбувається поступово, наприклад поступове прояв ефекту деяких транквілізаторів, гіпотензивних засобів, прийнятих всередину контрацептивів. Багато препаратів хворі приймають протягом кількох років.

Токсикологічні дослідження нових препаратів

Токсикологічні дослідження в порівнянні з фармакологічними можуть бути більш формалізованими, спрямованими на виконання необхідних вимог щодо оцінки препарату, що пред`являються до багатьох речовин. Всі лікарські засоби - це отрути, і в завдання токсиколога входить встановити, яким чином проявляється токсична дія препарату на тварин-при цьому іноді доводиться використовувати дуже великі дози. На підставі отриманих результатів вирішують, наскільки ймовірне речовина буде токсично для людини при введенні в менших дозах, відповідних лікувальним. Це завдання може залишатися невирішеною до тих пір, поки не будуть отримані пояснення токсичних проявів з біохімічної точки зору. Токсиколог завжди знаходиться в незавидному положенні. При впровадженні в практику безпечного корисного препарату вважають, що токсиколог зробив лише те, що від нього вимагалося. Якщо ж відбувається нещасний випадок, він повинен дати пояснення причини подібної несподіванки. Якщо він пророкує, що хімічна речовина вкрай небезпечно для людини, його пророцтво ніколи не перевіряється. Вивчення гострої токсичності проводять з метою визначити поява побічних реакцій при одноразовому прийомі збільшеної дози і встановити причину летальності. Крім того, при цьому визначають широту терапевтичної дії препарату, або терапевтичний індекс. Він був запропонований Ерліхом і являє собою відношення максимальної переносимої дози до максимальної терапевтичної, що вказує на безпеку протибактерійних засобів. У клінічних умовах його ніколи не розраховують, так як дані, за якими можна його оцінити, неможливо отримати без ризику для хворого, особливо при тривалому лікуванні. Однак сама ідея співвідношення безпеки і ефективності дуже приваблива при оцінці препаратів. В даний час використовується видозмінений варіант такої оцінки, при якій враховують, що всі дані, отримані на тваринах, не можна довільно екстраполювати на людину. Терапевтичний індекс для людини в даний час розраховують за співвідношенням в плазмі концентрації препарату, що викликає побічна дія, і концентрації, яка надає терапевтичну дію. Таким чином, досягається та ж мета: уявлення про співвідношення ефективності і ризику. Однак ще важливіше встановити механізм токсичної дії препарату, для чого потрібно проводити як мікроскопічні, так і біохімічні методи дослідження при повторному або хронічному введенні речовини. Токсичність лікарських речовин при короткочасному (підгострий) або тривалому (хронічне) введенні визначають по ефектах, наступаючим після введення тваринам (зазвичай щурам і собакам) декількох доз препарату (як правило, трьох) протягом 1 тижня або всього життя тварини. На підставі результатів цих досліджень встановлюють оборотність або необоротність розвинулися в організмі тварин змін. Дані експериментальних досліджень тривалістю понад 6 місяців, за винятком даних про онкогенности препарату, додадуть небагато щодо його безпеки, однак препарат слід вводити щодня тим же шляхом, яким його припускають вводити людині. Тривалість досліджень і їх організація залежать від того, як довго передбачається використовувати новий препарат у людини, одноразово або повторно (наприклад, основні анестезуючі засоби) або тривало, протягом декількох років (наприклад, протиепілептичні засоби). Видові відмінності реакції на новий препарат служать причиною виникаючих проблем при інтерпретації отриманих результатів. Ймовірно, до найбільш специфічним відмінностям слід віднести смертельне кровотеча з кишечника у морських свинок при введенні їм пеніциліну, так як він знищує в ньому мікроорганізми, необхідні для розщеплення рослинної клітковини, і повна відсутність токсичності антибіотика для людини і всеїдних тварин. На щастя, такі відмінності в дії лікарських засобів на організм (фармакодинаміка) зустрічаються рідше, ніж в реакції організму на препарат (фармакокінетика). Однак великі відмінності в швидкості і шляхах метаболізму можуть привести до безглуздим результатами дослідження хімічної токсичності, які потрібно виконати для передбачення токсичності для людини. Наприклад, при дослідженнях хронічної токсичності слід враховувати зміни метаболізму лікарських засобів, які можуть виникати під впливом чинників навколишнього середовища, наприклад інсектицидів, що застосовуються при догляді за лабораторними тваринами. Очевидно, що багато небажані ефекти, що обмежують застосування нових препаратів в клініці, не можуть бути виявлені при вивченні на тваринах. До них відносяться нездужання, багато симптомів з боку ЦНС, серцево-судинної системи, алергічні реакції, наприклад деякі зміни крові, і кропив`янка. Спеціальні токсикологічні методи дослідження. Існують три додаткові області, щодо яких може проявлятися небажане дію нових препаратів. Вони відносяться до їх впливу на генетичні процеси або на стан клітинного ділення (репродукція, мутагенез, онкогенез). У всіх цих областях небажаний ефект нового препарату може бути віддаленим у часі, важко розпізнаваним на ранніх етапах, може проявлятися як природні патологічні процеси, так що особливо важко достовірно встановити їх причинний зв`язок.

1. Репродуктивність, в тому числі здатність до зачаття і тератогенез(Teratos - чудовисько, genesis - виробництво). Вже відомий випадок, що стався при застосуванні талідоміду. Ця катастрофа була драматичною, так як вилилася в епідемію рідкісної і жахливої аномалії розвитку плода і тому дуже скоро була виявлена.

Однак менш демонстративні, хоча і серйозні аномалії, особливо проявляються по-різному, можуть виявлятися не так скоро. Надалі слід здійснювати реєстрацію виражених каліцтв в національному масштабі таким чином, щоб зміни в частоті аномалій розвитку плода можна було встановлювати на ранній стадії. Однак це залежить від легкості розпізнавання аномалій відразу після народження дитини або незабаром після нього і за умови, що є відповідна інформація про застосування препарату вагітною. Препарати разом з іншими зовнішніми причинами, наприклад вірусними захворюваннями, можуть впливати на психіку дитини, але це виявляється значно пізніше і поки не підлягає обліку існуючими в даний час системами моніторингу. До з`являтимуться підозрами необхідно поставитися дуже серйозно, і слід відразу ж інформувати про них відповідні служби, що було зроблено у випадку з талідомідом або тютюном. Відносно вагітних, що зловживають курінням, у дослідників існує серйозне припущення про те, що у них народжуються діти з меншою масою тіла і більш низьким рівнем інтелектуального розвитку. Зрозуміло, може з`явитися препарат, що володіє тим же властивістю, в результаті чого залишиться невиявленої причинний зв`язок, якщо тільки він не буде широко застосовуватися жінками дітородного віку. Після трагедії з талідомідом до необхідних вимог при вивченні нових лікарських препаратів відноситься дослідження на вагітних тварин. Спочатку було прийнято рішення досліджувати їх в ранні терміни вагітності на двох видах тварин, але в даний час ці дослідження значно розширені. Залишається невстановленим, наскільки інформативна дані, отримані в експерименті на тварин при використанні високих доз, щодо захисту людини. Однак жоден новий препарат не може бути дозволений до застосування, якщо він не пройшов подібних випробувань. Вирішити питання про адекватність проведених на тваринах досліджень поки неможливо, так як в даний час відсутня навіть перелік лікарських засобів, що викликають смерть плоду у людини, що дозволило б виявити найбільш підходящих тварин для встановлення тератогенності. Наприклад, було встановлено, що саліцилати тератогенні для щурів, і їх дія посилюється при малорухомості вагітних тварин. Однак немає достатніх підстав вважати їх тератогенними для людини, хоча щодо ацетилсаліцилової кислоти існують деякі підозри. Для кроликів високотератогенни деякі кортикостероїди, тоді як при використанні у людини вони не викликають подібних підозр.

Відео: Найновіші препарати для схуднення, думка професора

2. Мутагенезу.Лікарські речовини можуть викликати патологічні зміни в структурах спадкового фонду клітин (гени, хромосоми), при цьому наступають стійкі зміни в спадкової конституції (мутації).

Мутації в репродуктивних клітинах (сперматозоїди, яйцеклітини) проявляються спадковим дефектом. Він може проявитися в першому ж поколінні, а при його рецесивним успадкування - в наступних поколіннях, якщо відбудеться злиття двох клітин, що володіють однаковим дефектом, що виникли під впливом хімічного мутагену. Таким чином, наслідок мутагенного впливу залишається виявленими протягом багатьох місяців або навіть років. З подовженням цього періоду стає все складніше встановити причинно-наслідкові зв`язки. Якщо мутації відбуваються в соматичних (нестатеві) клітинах, вони можуть розвиватися патологічно, ставати злоякісними, наприклад клітини кісткового мозку-в цьому випадку розвивається лейкоз. При цьому важко встановити зв`язок з прийомом препарату, який хворий міг приймати раніше, давно припинивши його прийом. Такий взаємозв`язок встановлюється тільки в тому випадку, якщо патологічні зміни починають виявлятися дуже часто і з достатньою закономірністю з попереднім використанням препарату. Необхідні епідеміологічні спостереження для оцінки виникаючих у людини змін, а не дослідні роботи зі спробою встановити, що могло б статися при вживанні того чи іншого препарату. В даний час розроблені схеми, що дозволяють систематизувати відомості про застосування та дії лікарських засобів на людину при різноманітних захворюваннях і виписувати їх у кожному випадку з урахуванням передувала реакції хворого. Відомо що в експерименті встановлена мутагенность протиракових засобів, іонів нітритів, що застосовуються в якості консервантів харчових продуктів, кофеїну (кава), іонізуючої радіації і, можливо, тривалого куріння тютюну. Однак невідомо, наскільки вони загрожують людині в його повсякденному житті. В даний час поки не проводиться систематизованих спостережень щодо виявлення факторів, що провокують мутагенезу у людини. Регістри ракових захворювань могли б допомогти реєстрації ефектів мутації.

Онкогенез. Злоякісні і доброякісні пухлини можуть розвинутися як спонтанно, так і під впливом мутагенних властивостей препаратів та інших хімічних сполук, іноді будучи результат мутації. Імовірність розвитку пухлин під впливом препаратів (їх онкогенність) відноситься до найбільш важливій проблемі. Вона дуже складна і суперечлива. У канцерогенезі розрізняють дві найважливіші стадії: початок виникнення і прогресування пухлини. Таким чином, для того щоб розвинувся рак, необхідні дві субстанції: провокує і підтримує зростання пухлини. Однак в експерименті майже будь-яка речовина, що володіє дратівливими властивостями, може виявитися канцерогенним. Скло, платина, пластичні маси (наприклад, кредитні картки), канцерогенні розчини глюкози можуть бути причинним фактором пухлини у тварин. Цитотоксичні протиракові засоби також мають канцерогенність.Зазвичай вони надають і тератогенну дію. Є підстави припустити, що принаймні деякі форми раку провокуються генетичними мутаціями в соматичних клітинах, викликають спадкові зміни в інтактних клітинах органів, наприклад печінки, крові, які отримують властивості ракових клітин. Канцерогенні речовини можуть діяти безпосередньо на клітини або вдруге шляхом зміни гормонального балансу в організмі. Деякі види раку відносяться до гормонозалежним, наприклад рак передміхурової та молочної залоз, в зв`язку з чим для лікування хворих використовують чоловічі і жіночі статеві гормони, зокрема естрогени при раку передміхурової залози, при цьому у чоловіків можуть збільшуватися в розмірі молочні залози. Оскільки рак може розвиватися через тривалий час після припинення прийому препарату, потрібні епідеміологічні методи моніторингу для виявлення можливості його розвитку після використання препаратів, що знаходяться поки поза підозрою. При його появі відносно якогось препарату дослідження причинно-наслідкових взаємозв`язків стає обов`язковим. Можна вважати обґрунтованим заборона лікування препаратами, що викликають хоча б невелике підозра на здатність бути мутагенів або онкогеном. Однак подібні підозри виникають дуже легко, а перевірити їх дуже важко. Дослідження, необхідні для їх уточнення, так тривалі і дорогі, що керуватися принципом про те, що будь-які витрати обґрунтовані, якщо вони продиктовані безпекою, не завжди дозволено. Якщо забороняти впровадження нових препаратів тільки на підставі появи деяких підозр, особливо що виникли при проведенні експерименту на тварин, то цим можна принести більше шкоди, ніж користі, позбавивши хворих ефективного лікування. У таких випадках необхідно мати альтернативне лікарський засіб. Таким чином, здавалося б, розумний принцип: «безпека - за всяку ціну» - далеко не завжди безумовно виправданий, тому що ціною може стати втрата ефективного нового препарату. Якщо трапиться так, що не досліджений на тварин до впровадження в клінічну практику новий препарат виявиться мутагенну або канцерогенну для людини, безсумнівно, це виллється в масовий протест, що сталося після того, як почали лікувати талідомідом. Фармацевтична компанія і служба охорони здоров`я були визнані некомпетентними і неспроможними. Такі претензії можуть бути пред`явлені фармацевтичної компанії, якщо була відома можливість подібної катастрофи (як це і сталося з талідомідом), якщо існували лабораторні тести для виявлення подібних властивостей препарату (як було з талідомідом) і якщо повністю знехтували ними (що аж ніяк не можна було перенести в даному випадку). Самий корінь значення тестів можна вважати певним, так що результати їх можуть бути суперечливими. По крайней мере, чи нові підозрілі препарати нададуть більш негативний вплив на тварин, ніж відомі подібні препарати, які вже застосовувалися. Будь-яке дослідження, що дозволяє підвищити безпеку нового препарату, яким би дорогим воно не було, має бути проведено фармацевтичним підприємством.

Якість нового препарату

Знання хімічних і фармацевтичних властивостей нового препарату має велике значення, і про це не можна забувати дослідникам або лікарям, яка виписує препарат, а також особам, які цікавляться фармакологією, токсикологією і терапією. Неочищений і нестабільний препарат марний. Лікарська речовина має бути позбавлене домішок і зберігати стабільність до 5 років при зберіганні в умовах жаркого, вологого клімату, і успіхи фармацевтичних виробництв в значній мірі пов`язані з вирішенням цієї проблеми. В додаток, що супроводжує лікарський препарат, повинні бути включені дані про його структуру, молекулярній будові, шляхи синтезу, контролі за якістю, аналітичних методах його визначення, умови зберігання, що впливають на стабільність (вологість, температура, кислотність, лужність, вплив світла), складі лікарської форми (яка може бути складною), руйнуванні, розчинності (фармацевтична біодоступність) і ін.

Пошук нових препаратів

Основна складність проблеми пошуку нових препаратів для полегшення стану хворого або його зцілення полягає в тому, що часто виникають ситуації, коли в дослідах на лабораторних тваринах немає можливості відтворити такі ефекти хімічних речовин, які проявляться при їх застосуванні у людини. Оскільки нові препарати створюються і впроваджуються для тривалого застосування в клініці в досить частих і тривіальних умовах (наприклад, при незначному неспокої або злегка підвищений артеріальний тиск, а жителі розвинених країн все більше не бажають переносити навіть невеликий фізичний або психічний дискомфорт, вимагаючи полегшення стану і усунення навіть малих незручностей), це призведе до постійного збільшення застосування лікарських препаратів, а проблема докази не тільки їх ефективності, але навіть і безпеки матиме ще більше значення. Ризик, пов`язаний з впровадженням нових препаратів, усунемо тільки при глибокому розумінні біохімічних процесів, що відбуваються в організмі при їх використанні, проте це питання далекого майбутнього. В даний час виникають непередбачені ситуації. Немає гарантії, що не повториться катастрофи, подібної до тієї, яка вибухнула при лікуванні талідомідом, незважаючи на те що впровадження системи суворого контролю і обліку побічних ефектів не дозволить їй досягти таких масштабів. Шлях пошуку нових препаратів фірмами- виробниками тернистий, хоча іноді приносить непогані плоди. Вони ризикують великими сумами. Однак клініцисти, навіть при всьому їхньому співчутті фірмам, повинні безжально противитися будь-якої нової розробки лікарського речовини, якщо воно, на їхню думку, призведе до збільшення ризику клінічних випробувань. Вони в рівній мірі не повинні, з одного боку, вимагати занадто багато від доклінічних випробувань, а з іншого боку, не повинні допускати того, щоб тиск комерційних служб (в тому числі значні грошові витрати, запропоновані дослідникам) вплинуло на їх висновок про те, що найбільш підходить здоровому випробуваному або хворій людині. Підкреслюючи складність доклінічного випробування нових препаратів і ризик, пов`язаний з їх широким застосуванням, слід мати уявлення про те, що в порівнянні з частотою нещасних випадків і з факторами ризику (наприклад, куріння), що діють в повсякденному житті, їх значення дуже невелике.