Реакція на ліки

Мистецтво лікаря передбачає його здатність розпізнавати нетипову реакцію на ліки і враховувати її варіабельність

Відео: Ліки від здоров`я - Русский трейлер (2017)

Варіабельність реакції на ліки у одного і того ж хворого, але в різний час і у різних хворих на один препарат - явище звичайне. Індивідуальна реакція на ліки пояснює як відсутність ефекту у деяких хворих, так і поява побічних реакцій у інших. Мистецтво лікаря передбачає його здатність розпізнавати нетипову реакцію на ліки і враховувати її варіабельність. Іноді виявляються певні фізіологічні особливості, наприклад вік, расова приналежність, супутні захворювання, що дозволяють передбачити можливість нетиповою реакції на ліки та скоригувати дозу. Однак існують непередбачувані нетипові реакції на ліки, також обумовлені індивідуальними особливостями організму, наприклад, при дефіциті псевдохолінестерази суксаметоній (дитилин) викликає тривале пригнічення дихання, а при повільних процесах ацетилювання - непереносимість гидралазина. У зв`язку з цим розуміння причин непереносимості важливо для всіх, хто має відношення до лікування ліками. Механізми непереносимості ліків пов`язані як з фармакодинамікою, так і з фармакокінетикою лікарських засобів, і варіабельність їх у різних осіб обумовлена спадковими і зовнішніми чинниками і станом організму.

Варіабельність реакції на ліки, обумовлена спадковими факторами

Реакція на фіксовану дозу ліків в популяції визначається відповідно до закону розподілу Гауса, що справедливо і по відношенню до багатьох фізіологічних показників, наприклад маси тіла, зростання, швидкості метаболізму, т. е. деякі особи реагують на нього менше, інші більше. Такий розподіл графічно представляється у вигляді кривої ймовірностей (крива Гауса), що відбиває закономірність внаслідок взаємодії численних факторів, як генетичних (множинні гени), так і навколишнього середовища, які в сукупності можуть впливати на тип реакції хворого. Це так званий безперервний тип варіацій в реакції хворого на ліки. Вона може відрізнятися в осіб різних расових популяцій і статі, з різною масою тіла, при різних температурах навколишнього середовища і тіла, залежить від циркадного ритму, психічного і емоційного стану при різних всмоктуваності, розподілі, метаболізмі, екскреції і щільності рецепторів, але жоден з цих факторів не домінує, визначаючи реакцію на ліки. Рідше зустрічається так званий переривчастий тип варіацій в реакціях хворого на ліки: а) виявляється певна підгрупа в популяції, рефрактерная, наприклад, до звичайних доз кумаринових антикоагулянтів або б) вся популяція розподіляється на дві окремі групи, наприклад з швидкими і повільними процесами ацетилювання ізоніазиду і інших ліків. Переривчасте розподіл варіацій в реакції на ліки виявляється, коли домінує єдиний генетичний фактор, що визначає реакцію, так як саме він є ген ферменту N-ацетілази, метаболізуються ізоніазид. Фармакогенетика. Генотип визначає генетичну конституцію, а фенотип - типові прояви у індивіда, наприклад колір волосся. В одному локусі хромосоми ген може бути представлений різними формами, званими алелями, що визначають генетичний поліморфізм в популяції, тобто. Е. Варіабельність генетичних характеристик. Фармакогенетика - розділ фармакології, що вивчає генетично обумовлені реакції на ліки. Спадкові фактори, що визначають ці реакції, як правило, відносяться до біохімічним, так як гени контролюють продукцію ферментів. Рідше вони анатомічні, наприклад при глаукомі може бути незвичайна реакція на мидриатики при дрібної передній камері ока.

Спадкові аномальні реакції на ліки, опосередковувані одним геном

Спадкові аномальні реакції на ліки, опосередковувані одним геном, класифікуються наступним чином.

1. Спадкові стану, які призводять до зниження реакції на ліки
2. Стійкість до кумаринових антикоагулянтів. Це рідко зустрічається аномалія, при якій існує варіант ферменту, що перетворює вітамін К в його редуцированную форму, яка активна і зазвичай відзначено зниження кумарином. Хворим в цьому випадку дозу кумаринових препаратів потрібно збільшувати в 20 разів або більше в порівнянні зі звичайною. Подібний стан спостерігають і в експерименті на крисах- воно має практичне значення, так як один з кумаринових препаратів варфарин застосовується в якості щурячої отрути (стійкі до нього тварини отримали назву суперкрис). 2. Стійкість до суксаметоній (дитилин). Рідко зустрічається аномалія, обумовлена підвищеною активністю холінестерази, характеризується відсутністю ефекту щодо м`язової релаксації, якщо ліки вводять в звичайних дозах. 3. Стійкість до вітаміну D. При цьому стані можуть розвинутися судоми, усуваються тільки при введенні незвично великих доз вітаміну. 4. Стійкість до мідріатики. Реакція на симпатомиметики пов`язана з кольором райдужної оболонки. Так, у світлооких осіб реакція більш виражена, ніж у темнооких. Більш того, у осіб з темною шкірою атропін розширює зіниці менше, ніж у білошкірих.
3. Спадкові стану, пов`язані з посиленою або токсичними реакціями на ліки
4. Дефіцит псевдохолінестерази. Нервово-м`язова блокада, спричинена дитиліном, усувається псевдохолін-естераз, що циркулює в плазмі. Справжня холінестераза, або ацетилхолінестеразою, гідроліз ацетилхолін, вивільняється нервовими закінченнями, а в різних тканинах і плазмі містяться інші неспецифічні, або псевдоестерази. У деяких осіб її кількість в плазмі настільки мало, що метаболізм дитилина істотно порушується. Дефіцит виявляється тільки в тому випадку, якщо після операції довго не відновлюється самостійне дихання і хворого доводиться вести на штучному диханні протягом декількох годин. Псевдохолінестеразой плазми контролюється кількома аллельними генами одного локусу, тому існує кілька різних фенотипів, яким відповідає варьирующее кількість її в плазмі. Родичі хворих, у яких виявлено дефіцит псевдохолінестерази, повинні пройти обстеження, як і при інших генетично обумовлених аномаліях, які можуть мати значення для здоров`я людини. Результати обстеження необхідно їм повідомити. Частота дефіциту псевдохолінестерази в Великобританії невисока, приблизно 1 на 2500 (0,04%) населення. 2. Спадкова метгемоглобінемія. Дефіцит метгемоглобінредуктази сприяє тривалому перебуванню в крові метгемоглобіну, нездатного переносити кисень. Збільшення кількості меггемоглобіна обумовлюється деякими лікарськими засобами, наприклад нітратами, сульфаніламідами, в результаті чого розвивається ціаноз. 3. Слабке окислення. У деяких хворих знижена здатність до окислення лікарських речовин. Особи з цією аномалією, складові в популяції 2-9%, ймовірно, гомозиготні по аутосомно-рецесивним гену, який контролює метаболізм декількох ліків. У зв`язку з цим у них з`являється ризик інтоксикації при використанні стандартних доз дебризохіну (гіпотензія), фенітоїну, нортриптиліну. Були виявлені також особи, у яких слабо окислюється толбутамид, але метаболізм дебризохіну у них не порушений, що свідчить про дефіцит у них різних генів. 4. Дефіцит глюкозо-6-фосфатдегідрогенази (Г-6-ФД). Фермент необхідний для стабілізації мембран еритроцитів і забезпечується ланцюгом реакцій. Він служить джерелом відновленого НАДФ (NADPH), що підтримує глутатіон еритроцитів у відновленій формі. Останній в свою чергу необхідний для підтримки гемоглобіну в скороченої формі. При включенні метгемоглобіну в еритроцит порушується функція сульфгідрильних груп, особливо що знаходяться в клітинних оболонках, що обумовлює гемоліз, якщо на клітини впливають певні окислювачі, в тому числі і ліки. Дефіцит Г-6-ФД часто зустрічається у корінних жителів Африки і басейну Середземного моря і Південно-Західної Азії. У осіб з дефіцитом Г-6-ФД розвивається гострий гемоліз при прийомі нітратів, нафталенов, анілінів, а також протималярійних препаратів (4- і 8-амінохіноліни, наприклад хлорохін, примахін, а також хінін), протибактерійних (сульфаніламіди, нитрофурантоин, налидиксовая кислота , левоміцетин, ПАСК) і інших (хінідин, пробенецид). У деяких хворих гемоліз настає при вживанні в їжу калабарских бобів (vicia fava), з чим пов`язаний термін «фавізм». Цей генетичний дефект при певних обставинах стає біологічним перевагою: особи з дефіцитом Г-6-ФД резистентні до тропічної малярії, головним чином через нестабільність еритроцитів в периферичної крові. 5. Злоякісна гіпертермія. У деяких осіб після загальної анестезії розвиваються м`язова ригідність, гарячковий стан і молочнокислий ацидоз. Це рідкісне, ускладнює анестезію стан, тому для виключення його необхідно зібрати сімейний анамнез. 6. Фенотипи ацетилювання. Ацетилювання - важливий шлях метаболізму багатьох лікарських речовин, в структуру яких входить група NH2. Результати популяційних досліджень свідчать про те, що всіх членів популяції можна поділити на осіб з швидкими або повільними процесами ацетилювання, але співвідношення їх відрізняється в різних популяціях. Фенотип ацетилювання досить легко визначити. Після прийому стандартної дози сульфадимезина (сульфадимідин) всередину визначають процентний вміст в сечі ацетілсульфадімезіна. При швидкому ацетилюванні він становить 65- 90%, а при повільному - 40-55%. Швидкість ацетилювання має значення при лікуванні деякими ліками. Ізоніазид.Стандартні дози ізоніазиду викликають у осіб з повільними процесами ацетилювання периферичні нейропатії, так як він втручається в метаболізм піридоксину. Практично простіше додавати піридоксин всім хворим, які отримують ізоніазид, ніж визначати тип ацетилювання. При щоденному прийомі препарату ефективність його однакова при тому і іншому типі ацетилювання, але при використанні ізоніазиду один раз в тиждень він недостатньо ефективний у осіб з швидкими процесами. У них частіше наступають рецидиви, так як рівень препарату в крові знижується нижче ефективного. Гидралазин. При гіпертонії особам з швидкими процесами ацетилювання потрібні більш високі дози препарату. Однак при добовій дозі, що перевищує 200 мг, при повільному ацетилюванні з`являються антинуклеарні антитіла і у деяких з них розвивається системний червоний вовчак. Новокаинамид. При стандартних методах лікування концентрація в плазмі і протиаритмічний ефект препарату вище при повільних, ніж при швидких процесах ацетилювання, але при цьому частіше розвивається системний червоний вовчак. Фенелзин. У осіб з повільними процесами ацетилювання більш виражені як антидепресантний, так і побічні ефекти. Сульфасалазин (саліцілазосульфапірідін). При повільних процесах ацетилювання частіше розвивається нудота, з`являються головний біль, неприємні відчуття в черевній порожнині і настає гемоліз, обумовлені складовою частиною цієї речовини - сульфапіридин, ефективним при неспецифічний виразковий коліт. Дапсон. Дані про препарат суперечливі, але є повідомлення про те, що у осіб з повільними процесами ацетилювання частіше розвивається гемоліз, а при швидких процесах необхідні більш високі дози для хворих на лепру і герпетиформним дерматитом. 7. Порфирія. 8. Глаукома розвивається приблизно у 5% населення США при лікуванні кортикостероїдами. У осіб з неглибокої передньою камерою ока розширення зіниці після введення мідріатіков супроводжується блокадою відтоку рідини радужкою і розвивається глаукома.

III. Спадкові стану, які розпізнаються при використанні хімічних речовин

1. Здатність розпізнавати на смак фенілтіомочевіну. 2. Характерний запах сечі після вживання в їжу спаржі внаслідок утворення метилмеркаптана. 3. Червоний колір сечі після вживання в їжу Буряківка, що може привести до помилкового діагнозу гемоглобінурії. 4. Здатність розрізняти запах ціанідів, що може мати значення при роботі на виробництвах, пов`язаних з їх використанням. Можливо, що ще не ідентифіковані гени, що визначають ідіосинкразію до деяких лікарських засобів. Якщо стають зрозумілими генетичні відмінності, пов`язані з особливостями метаболізму, з`являється можливість прогнозувати реакцію на речовини подібного молекулярної будови. Однак доцільність обстеження всіх хворих щодо відмінностей реакцій на ліки чи економічно і логічно обгрунтована. Резистентність бактерій до ліків генетично зумовлена і має велике клінічне значення. Резистентність комах до інсектицидів також генетично зумовлена. Знищують одних комах інсектициди ведуть до появи біологічного вакууму і розмноженню інших, що заповнюють його.

Відео: Як приймати ліки. Віагра, Левітра і Сіаліс

Варіабельність реакції на ліки, обумовлена зовнішніми факторами та особливостями організму

Відмінності в реакції на ліки визначаються як особливостями організму хворого, так і умовами навколишнього середовища. Роль зовнішніх чинників вивчена менше. Найбільш очевидний вплив віку, статі, вагітності, лактації, фізичних навантажень, навколишньої температури, захворювань, в тому числі інфекційних, а також вплив ліків на працюючих з ними осіб, циркадних ритмів людини, сезонних змін в організмі, станів напруги, лихоманки, харчування, споживання алкоголю і вживання наркотичних засобів, куріння і функціонального стану серцево-судинної системи, печінки, імунологічних механізмів, сечовивідної системи.

Відео: Щеплення: реакції та ускладнення - Комаровський

Реакції на ліки, зумовлені віком

1. Неонатальний період і ранній дитячий вік. Організм дитини відрізняється від організму дорослої людини не тільки розмірами, а й особливостями біохімічного складу і функціонального стану органів і систем. Ці відмінності впливають і на реакцію організму дитини на ліки. Всмоктування ліків з шлунково-кишкового тракту у дітей сповільнено, так як у них повільніше відбувається евакуація зі шлунка, яка може бути нерегулярною, триваліше також час проходження по кишечнику. Подовження часу контакту ліки зі слизовою оболонкою шлунково-кишкового тракту створює умови для його більш повного всмоктування. Кислотність шлункового соку у дітей нижче, тому кислі речовини всмоктуються повільніше. Досить повно відбувається всмоктування при ректальному застосуванні препаратів, тому цей шлях введення прийнятний, особливо у дітей, з якими утруднений контакт. При важких захворюваннях дітям раннього віку препарати вводять внутрішньовенно, так як у них недостатньо розвинені м`язовий і жировий шари, що ускладнює всмоктування препаратів при введенні в м`язи або під шкіру. Ліки можуть всмоктуватися з шкірних покривів, так як в шкірі дитини міститься багато води і її роговий шар дуже тонкій- в зв`язку з цим можливі побічні реакції, наприклад при використанні присипок з гексахлорофаном або емульсій для профілактики інфекцій. Розподіл ліків у новонароджених залежить від меншої кількості в їх організмі жиру і щодо більшого вмісту води. У зв`язку з цим перерахунок для новонародженого дози по відношенню до введеної дорослим на підставі їх маси тіла неприйнятний. Гематоенцефалічний бар`єр у дитини більш проникний, а зв`язування ліків з білками плазми менше, ніж у дорослих. В організмі новонародженого діють ферментні системи, метаболизирующие ліки, але швидкість метаболізму знижена, особливо в перші 2 тижні життя-це відноситься як до I, так і II фазі метаболізму, т. Е. До реакцій як окислення і відновлення, так і кон`югації. Нездатність утворювати кон`югати і таким чином инактивировать левоміцетин викликає у новонароджених сірий синдром. Елімінація нирками у новонароджених знижена, так як швидкість клубочкової фільтрації порівняно мала в порівнянні з такою у дорослих. Гентаміцин, дігоксин і індометацин у них відрізняються тривалим так як елімінація цих ліків залежить від швидкості клубочкової фільтрації. Недостатня також функція канальців, тому секретуються ними пеніциліни і сульфаніламіди елімінуються повільніше, ніж у дорослих.
2. Особи похилого віку.З віком підвищується частота побічних реакцій, особливо після 65 років. Це пов`язано як зі збільшенням числа прийнятих необхідних ліків, так і з розвитком захворювань. У зв`язку з особливостями фізіологічного стану організму у літніх осіб потрібна корекція доз ліків. Всмоктування ліків у них може бути кілька уповільненим через уповільненої кровотоку і зниження рухової активності шлунково-кишкового тракту. Розподіл ліків змінюється, тому що зменшуються маса тіла і кількість води в організмі, тому при прийомі водорозчинних препаратів концентрація їх в крові може збільшуватися, а обсяг розподілу зменшується. Збільшується кількість жирової тканини, тому розчинні в жирах речовини в крові містяться в менших концентраціях, обсяг їх розподілу збільшується. Концентрація альбуміну в плазмі зменшується, тому в крові збільшується пропорція незв`язаних ліків. Метаболізм деяких препаратів знижується: мабуть, менше індукуються ферментативні процеси в печінці. Зменшується печінковий кровотік, тому речовини з високим рівнем елімінації при першому проходженні через печінку містяться в плазмі у великих концентраціях, т. Е. Відрізняються більшою системної доступністю і зберігаються в крові протягом більш тривалого часу. З віком зменшуються нирковий кровообіг, клубочкова фільтрація і канальцева секреція, однак при цьому рівень креатиніну в сироватці не підвищується, оскільки його продукція знижується пропорційно зменшенню м`язової маси. Так, концентрація креатиніну в сироватці у осіб похилого віку може не збільшуватися і реєструватися на рівні, властивому особам молодого віку, навіть якщо кліренс креатиніну знижується до 50 мл / хв (у дорослих чоловіків він становить 127 мл / хв). Підвищується ризик побічних ефектів при введенні ліків з вузькою широтою терапевтичної дії, екскретіруемих нирками, наприклад антибіотиків аминогликозидного ряду, дігоксину, новокаинамида і хлорпропаміду. Навіть ліки, нормально метаболізуються в організмі, можуть створювати проблеми внаслідок акумуляції розчинних у воді метаболітів, що володіють фармакологічною активністю, наприклад гідроксильних метаболітів пропранололу (анаприлін) і трициклічних антидепресантів. Реактивність на ліки з віком також змінюється, при цьому ефект може або посилюватися, або послаблюватися в порівнянні з реакцією у осіб молодого віку. Ліки, що діють на центральну нервову систему, можуть викликати несподівано сильніші реакції при звичайних концентраціях їх у крові, а седативні і снодійні речовини діють триваліше. У осіб похилого віку вони частіше пригнічують функцію дихання, так як у них зменшується життєва ємність легенів і максимальна ємність вдиху. У літньому віці частково знижується реакція на бета-адреноблокатори і бета-адреностимулятори, так як зменшується кількість рецепторів. Послаблюються рефлекторні регуляторні реакції, опосередковувані через барорецептори, тому ліки, що знижують артеріальний тиск, частіше викликають ортостатичні гіпотензивні реакції. З огляду на сказане і призначаючи ліки особам похилого віку, необхідно пам`ятати про 10 правилах [Caird F. I., 1985]. 1. Слід продумати необхідність призначення ліки, уточнити діагноз, вирішити, чи дійсно необхідний який призначається препарат і чи немає більш підходящого. 2. Не слід призначати ліки з невизначеною клінічної цінністю - необхідно ретельно продумати питання про можливість заміни, якщо препарат може викликати серйозні побічні ефекти. 3. Слід продумати дозу, з`ясувати необхідність її індивідуальної корекції відповідно до порушеннями фізіологічного стану хворого, функції печінки і нирок в даний момент, необхідні для метаболізму ліки. 4. Необхідно продумати лікарську форму (чи прийнятна таблетована форма або препарат краще вводити парентерально, у вигляді свічок або сиропу) і можливість застосування препарату з урахуванням особливостей стану осіб старечого віку. 5. Слід проаналізувати знову з`явилися симптоми, подумати, чи не представляють вони собою результат побічної дії ліків або припинення його прийому. Іноді (при необхідності) призначають ліки, що коригують побічні ефекти основного препарату. 6. Потрібно ретельно зібрати лікарський анамнез, проаналізувати ймовірність взаємодії з ліками, які хворий, можливо, приймає без відома лікаря, наприклад лікарські рослини, інші, які не використовуються в лікарській практиці кошти, старі препарати або рекомендовані знайомими. 7. Комбіновані препарати з фіксованою дозою слід приймати тільки в тому випадку, якщо в них є сенс і вони досить вивчені, якщо з їх допомогою полегшується прийом препаратів і підвищується переносимість та ефективність лікування. Таких фіксованих комбінованих лікарських форм дуже небагато. 8. Додаючи нові ліки, слід продумати питання про те, чи не можна скасувати один з тих препаратів, які хворий вже отримує. 9. Слід перевірити правильність прийому ліків хворим, наприклад кількість залишилися у нього таблеток, докладно пояснити йому або його родичам порядок його прийому. 10. Не слід забувати про те, що скасовувати ліки потрібно так само продумано, як і призначати їх.
3. Особи похилого віку (80 років і старше) погано переносять нейролептики, які призначаються при сплутаність свідомості, а також сечогінні, які призначаються при набряках гомілковостопного суглоба, не пов`язаних із серцевою недостатністю, а є гіпостатичними. Сечогінні викликають небажані порушення електролітного рівноваги. Лікарські засоби цих груп можуть провокувати напівкоматозному стану у хворих старечого віку.

Відео: Смертельно небезпечний вплив ліків. таємниці Століття

Реакції на ліки, обумовлені вагітністю

вагітність з самого початку викликає глибокі зміни у функціонуванні різних систем організму і складі рідкої і тканинної середовищ. Накопичено досвід, що дозволяє обговорити деякі проблеми, пов`язані з медикаментозним лікуванням і дозами ліків, що призначаються вагітним. Всмоктування. Рухова активність шлунково-кишкового тракту знижена, можливо, внаслідок високого рівня в плазмі прогестерону. Уповільнення евакуації з шлунка подовжує період всмоктування і появи ліки в крові, що особливо помітно під час пологів. Всмоктування препарату при внутрішньом`язовому введенні відбувається в достатній мірі, тому що внаслідок розширення судин перфузия тканин підвищена. Розподіл. У міру розвитку плоду у вагітної на 30% підвищується серцевий викид, досягаючи максимального на 30-34-му тижні. Відбуваються зміни в розподілі крові: в нирках кровотік підвищується на 50%, в печінці практично не змінюється. В організмі жінки накопичується рідина-всього (включаючи рідину плода, плацентарну і амніотичну) до 8 л, причому 80% її знаходиться поза клітинами. Обсяг крові збільшується приблизно на 1/3. Ці зміни супроводжуються зменшенням концентрації гемоглобіну в крові, відповідно в ній зменшується концентрація ліків, що використовуються в звичайних терапевтичних дозах, що неодноразово підтверджено шляхом визначення рівня антибіотиків в плазмі. Кількість жирової тканини збільшується на 4-5 кг, і, отже, збільшується резервуар для поглинання розчинних в жирах лікарських речовин. Рівень альбуміну в плазмі може знизитися до 10 г / л за першу половину вагітності, а концентрація незв`язаних лікарських речовин, мабуть, збільшується, що практично важливо для тих препаратів, які в плазмі знаходяться в основному в зв`язаному з білками стані, наприклад антикоагулянтів, протиепілептичних засобів. Елімінація. При вагітності підвищується кліренс креатиніну приблизно на 50%, тому ліки, в основному елімініруемие нирками (ампіцилін, літій, дігоксин), швидше виводяться з організму. Таким чином, фізіологічні зміни при вагітності призводять до змін розподілу ліків. У цей період у жінки може з`явитися необхідність корекції дози, а після пологів її слід переглянути ще раз. Якщо ліки вимагає періодичної корекції дози під контролем визначення його в плазмі, то в період вагітності такі контрольні дослідження слід проводити частіше.

Реакції на ліки, обумовлені захворюваннями

При захворюваннях може змінюватися як кінетика ліків, так і реакція на них організму. Всмоктування. Хірургічні втручання з резекцією і реконструкцією кишечника супроводжуються порушеннями абсорбції препаратів, зокрема після резекції шлунка порушується всмоктування заліза, фолієвої кислоти, жиророзчинних вітамінів, а після резекції клубової кишки - вітаміну B12. Уповільнення евакуації з шлунка і стаз в кишечнику під час нападу мігрені також призводять до порушення всмоктування в шлунково-кишковому тракті. Виснажує профузная діарея по-різному може впливати на всмоктування лікарських речовин: наприклад, всмоктування триметоприма і натрію фузідата підвищується, а півампіцілліна зменшується. Виражена серцева недостатність зі зниженим серцевим викидом або шок з підвищеним тонусом периферичних судин призводять до уповільнення всмоктуваності при підшкірному або внутрішньом`язовому введенні препаратів. Зниження печінкового кровотоку пролонгує перебування в плазмі ліків, елімінується при першому проходженні через цей орган, наприклад лідокаїну. Розподіл. При гіпоальбумінемії будь-якого походження (опіки, порушене харчування, сепсис) в плазмі збільшується кількість вільної фракції лікарської речовини, що підсилює ризик побічних ефектів, особливо при використанні препаратів, які в значній мірі знаходяться у зв`язаному з білками стані [наприклад, фенітоїн (дифенін), клофибрат]. При зниженій функції нирок зменшується зв`язування з білками фенітоїну, саліцилатів, діазоксиду, тіопенталу, так як, крім зниження в крові концентрації альбумінів, в ній накопичуються поки не ідентифіковані продукти метаболізму, що витісняють ліки з зв`язку з альбумінами. При запальних процесах збільшується концентрація протеїну гострої фази, альфа1 кислим глікопротеїном, який зв`язує багато лікарських речовин, які мають властивості підстав, наприклад лідокаїн, дизопірамід, тому в крові визначаються як би завищені їх рівні. Метаболізм. Гострі запальні захворювання печінки вірусної етіології та при алкоголізмі, а також цироз печінки впливають як на функцію гепатоцитів, так і на печінковий кровотік. У зв`язку з цим посилюються і пролонгируются ефекти лікарських речовин, які метаболізуються в печінці. Зменшується метаболізм речовин, елімінується при першому проходженні через неї, наприклад пропранололу (анаприлін), лабеталола, хлорметіазола. Оскільки системна біодоступність таких ліків підвищується при захворюваннях печінки, то дози, призначувані для прийому всередину, повинні бути зменшені в порівнянні зі звичайними. У багатьох інших препаратів при хронічних захворюваннях печінки зменшується кліренс, зокрема у діазепаму (сибазон), толбутаміду, рифампіцину, фенобарбіталу. Елімінація. Захворювання нирок в значній мірі змінюють фармакокінетику і ефекти лікарських речовин, елімінується через нирки. Дієта. Їжа в шлунку, особливо жирна, уповільнює евакуацію з нього. Концентрація в плазмі деяких протибактерійних препаратів, наприклад клоксациліну, зменшується, якщо їх приймають після їжі, але всмоктування інших препаратів (наприклад, гідрохлортіазиду) може, навпаки, підвищуватися, так як підвищується кровотік в системі судин брижі. При цьому зменшується кількість препарату, що проходить через печінку після всмоктування в кишечнику, і знижується метаболізм при першому проходженні через неї. Присутність кальцію в молоці знижує всмоктування тетрацикліну в результаті утворення хелатів. Багато харчові інгредієнти можуть індукувати ферменти печінки, наприклад алкоголь, смажене м`ясо, брюссельська капуста, продукти, в цілому містять багато білка і мало вуглеводів навпаки, при вживанні їжі, багатої вуглеводами і бідної білками, метаболізм препаратів знижується. Білкова недостатність супроводжується такими змінами в організмі (наприклад, зменшення маси тіла, зниження метаболізму в печінці, гіпопротеїнемія), які впливають на фармакокінетику лікарських засобів. Забруднюючі домішки. Багато інсектицидів, наприклад ДДТ, а також вуглеводні з тютюнового диму, служать індукторами ферментативних систем. циркадні ритми властиві багатьом фізіологічним процесам, що мають відношення до дії лікарських речовин, наприклад до активності знижений метаболізм ферментів печінки, чутливості ЦНС до дії депресантів, ниркової екскреції, функції надниркових залоз, змін артеріального тиску та об`єму циркулюючої рідини. Дані з питання про взаємозв`язок циркадних ритмів з ефективністю лікарської терапії нечисленні. Так, призначаючи замісну терапію при недостатності функції надниркових залоз, слід збільшувати дозу препарату в ранкові години. При призначенні гіпотензивних засобів з тривалим t1 / 2 необхідно враховувати, що вранці менше об`єм циркулюючої рідини, тому гіпотензивний ефект може посилити ортостатические коливання артеріального тиску. При введенні гепарину з постійною швидкістю також виявляється виразний циркадний ритм в його антикоагулянтну дію. Встановлено, що ліків, які підтримують ремісію при лімфолейкозі, в 4-6 разів менше ефективні вранці, ніж ввечері [Rivard G. Е. et al., 1985].